Spontaneous aggregation of fibril-forming peptides studied by Molecular Dynamics simulations

Abstract

Polypeptide teilen die Fähigkeit, sich in fibrilläre Aggregate mit generischen Eigenschaften zusammen zulagern, ohne dafür in Aminosäuresequenz oder Struktur verwandt sein zu müssen. Die Relevanz von Peptid-Aggregation im Zusammenhang mit amyloidogenen Erkrankungen rückt dieses Phänomen in den Fokus der interdisziplinären biophysikalischen Forschung. Bisher wurden Fortschritte vorallem im Hinblick auf die Entschlüsselung der strukturellen Merkmale der fibrillären Endzustände mit kleinen, ausgeschnittenen Segmenten von amyloidogenen Proteinen und Peptiden erzielt. Detaillierte experimentelle Erkenntnisse über die primären Aggregate, lösliche und nichtfibrilläre Oligomere, sowie den Verlauf der initialen Ereignisse einer Peptideaggregationsreaktion sind jedoch noch begrenzt. Solche Oligomere mit niedrigem Molekulargewicht sind kurzlebige und polymorphe Zwischenprodukte bei der Selbstassoziation zu hoch geordneten Amyloid-Fasern und stehen zusätzlich im Verdacht eine profunde Zytotoxizität zu zeigen. In dieser Arbeit werden Computersimulationen eingesetzt, um gemeinsame Grundlagen für die primären Stufen der Aggregation von kleinen Peptidsegmenten aus dem Tau-Protein, Insulin, dem Islet-Amyloid Peptid und alpha-Synuclein zu verstehen. Ausgehend von mehreren Peptidmonomeren werden Ereignisse der primären Aggregatbildung, von der ersten Begegnung und Diffusion von Peptiden bis hin zur Bildung und konformellen Reorganisation der gebildeten Aggregate in atomarem Detail analysiert. Die strukturellen Fluktuationen der Aggregate werden mit einem neuartigen methodischen Verfahren studiert, um die kritischen Variablen, die dem biomolekularen Peptid-Aggregationsprozess zugrunde liegen, zu beschreiben und zu enthüllen. Die beobachteten Zwischenprodukte sind strukturell heterogenen und die Anfangsphase der Aggregatbildung vermutlich unter kinetischer Kontrolle. Durch das Abbilden der Konformationen und Konformationsänderung der diversen Oligomerstrukturen mit Hilfe kollektiver Koordinaten werden die