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Charakterisierung mukosaler Immunantworten im SIV-Makaken-Modell für AIDS

Characterisation of Mucosal Immune Responses in the SIV-Macaque-Model for AIDS

by Tina Ruth Schultheiß
Doctoral thesis
Date of Examination:2009-06-30
Date of issue:2010-01-07
Advisor:Dr. Christiane Stahl-Hennig
Referee:Prof. Dr. Gerhard Hunsmann
Referee:Prof. Dr. Hans-Joachim Fritz
crossref-logoPersistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-3481

 

 

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Name:schultheiss.pdf
Size:1.94Mb
Format:PDF
Description:Dissertation
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Abstract

English

The massive damage of mucosal tissue as a consequence of infection as well as the sexual transmission of HIV via mucosa-associated tissue requires a better knowledge about these organs. The comparative flow-cytometric analysis of nine different mucosal organs of uninfected rhesus monkeys showed significant differences as to various lymphocyte populations of the tissues among themselves and in comparison to blood. Additionally, the loss of CD4+ T-cells and the virus-specific immune response during the SIV infection differs considerably. The comprehensive analysis of a large cohort of LTNPs showed that these clinically healthy SIV-infected animals developed a long-term systemic and mucosal control of the viral load. This is accompanied with physiological parts of CD4+ T-cells and a low immune activation in blood and in different mucosal tissues. Furthermore, a strong virus-specific polyfunctional mucosal immune response is obviously also responsible for the stable LTNP status and for the repopulation of mucosal CD4+ T-cells. The long-term analysis of SIV-infected rhesus monkeys clearly showed that an increasing RNA viral load in blood is not inevitably associated with the development of AIDS-like symptoms. Obviously the complete loss of systemic and mucosal virus-specific T-cells as well as an increase in cells producing infectious particles is of more prognostic importance. The first efficacy trial for the development of a new potent microbicide in the form of a vaginal gel based on a NNRTI against HIV was performed in a RT-SHIV infection models using rhesus monkeys of Chinese origin. 50-60% of the pretreated animals were protected against a vaginal RT-SHIV infection after application of a component concentration of 0.5%. During the last 25 years a sterile immunity against HIV was not achieved in various vaccine experiments. Therefore, more attention should be directed to a protection against sexual transmission. This should be done by a further development of potent microbicides. Furthermore, it is important that future preventive and therapeutic vaccines should stimulate the natural potential of the mucosal tissues to the virus-specific immune response. Thus, the mucosal transmission of HIV may be reduced and the mortality rate of HIV-patients may decrease.
Keywords: HIV; SIV; mucosal immune response; gut; microbicide; AIDS

Other Languages

Die massive infektionsbedingte Schädigung der mukosalen Gewebe, sowie die vorwiegend sexuelle Übertragung von HIV über mukosa-assoziierte Gewebe erfordern genauere Kenntnisse dieser Organe. Die vergleichende durchflusszytometrische Analyse neun verschiedener mukosaler Organe in nicht infizierten Rhesusaffen wies hinsichtlich mehrerer Lymphozytenpopulationen wesentliche Unterschiede der Gewebe untereinander und im Vergleich zum Blut auf sowie ein unterschiedlich ausgeprägter Verlust an CD4+ T-Zellen und virusspezifischer Immunantwort während der SIV-Infektion. Die umfangreiche Analyse einer großen Kohorte von LTNPs ergab, dass die Besonderheit dieser klinisch unauffälligen SIV-infizierten Tiere in der langfristigen systemischen und mukosalen Kontrolle der Viruslast liegt. Dies geht einher mit physiologischen Anteilen an CD4+ T-Zellen und einer geringen Immunaktivierung in Blut und verschiedenen mukosalen Geweben. Zudem leistet offensichtlich eine starke virusspezifische polyfunktionale mukosale Immunantwort einen wesentlichen Beitrag zur Aufrechterhaltung des LTNP-Status und zur Repopulation der mukosalen CD4+ T-Zellen. Die Langzeitanalyse SIV-infizierter Rhesusaffen lieferte deutliche Hinweise, dass ein Anstieg der RNA-Viruslast im Blut nicht zwangsläufig mit der Entstehung von AIDS-ähnlichen Symptomen assoziiert ist. Vor allem der komplette Verlust systemischer und mukosaler virusspezifischer T-Zellen sowie der Anstieg an Zellen, die infektiöse Partikel produzieren, sind offensichtlich von größerer prognostischer Bedeutung. Mit Hilfe des RT-SHIV-Infektionsmodells unter Verwendung chinesischer Rhesusaffen fand die erste Wirksamkeitsüberprüfung zur Entwicklung eines neuen potenten Mikrobizides, in Form eines Vaginalgels basierend auf einem NNRTI gegen HIV, statt. Es konnte mit einer Wirkstoffkonzentration von 0,5% ein Schutz vor vaginaler RT-SHIV-Infektion in 50-60% der damit vorbehandelten Tiere festgestellt werden. Da durch zahlreiche Impfstoff-Experimente eine sterile Immunität gegen HIV in den letzten 25 Jahren nicht möglich war, sollte gerade ein Schutz vor sexueller Übertragung zukünftig weiter im Vordergrund stehen. Dies sollte durch die Weiterentwicklung potenter Mikrobizide erfolgen. Weiterhin sollten künftige präventive und therapeutische Vakzinen unbedingt darauf abzielen, das hier festgestellte natürliche Potential der mukosalen Gewebe zur virusspezifischen Immunantwort zu stimulieren, um so die mukosale Übertragung von HIV zu reduzieren und die Sterberate bei HIV-Patienten zu senken.
Schlagwörter: HIV; SIV; mukosale Immunantwort; Darm; Mikrobizid; AIDS
 

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