In-vitro- und in-vivo-Hemmung des AKT-Signalweges in Melanomzellen durch einen neuen kleinmolekularen Inhibitor

Abstract

Konstitutiv aktivierte Signalwege sind verantwortlich für die malignen Veränderungen in Melanozyten, die zur Entstehung des Melanoms beitragen. Im Mittelpunkt dieser Veränderungen stehen der PI3Kinase-AKT-Signalweg und der MAPK-ERK-Signalweg als wichtige Schlüsselwege in der Zellzykluskontrolle. Daher zielen viele neue Therapieversuche im Kampf gegen das Melanom auf die Kontrolle und Regulation dieser Wege. In dieser vorliegenden Arbeit wurden erstmals die Effekte eines neuen PI3K-Inhibitors, BAY-80-6946, und Wortmannin alleine und in Kombinationsbehandlungen mit den MEK1/2-Inhibitoren PD98059 und U0126 in vitro und in vivo untersucht. Zunächst wurden humane Melanomzellen auf konstitutiv aktivierte Signalwege in vitro per Western Blot untersucht und ihre Wachstumsraten im Mausmodell ermittelt. Die humane Melanomzelllinie LOX zeigte eine hohe konstitutive Expression von aktiviertem AKT und ERK, während A375 nur eine geringe Aktivität dieser beiden Signalwege aufwies. Dennoch besaßen diese beiden Zelllinien ein großes Wachstumspotential im Mausmodell im Vergleich zu anderen getesteten Zelllinien. A375 und LOX wurden in Zellkulturexperimenten mit den PI3Kinase-Inhibitoren Bay-80-6946 und Wortmannin sowie den MEK1/2-Inhibitoren PD98059 und U0126 behandelt und Tumor-relevante Zellfunktionen wie Proliferation und Apoptose gemessen. Die Zelllinien zeigten ein unterschiedliches Ansprechen auf die verschiedenen Inhibitoren und keine der Behandlungen wies eine zufriedenstellendes Ergebnis hinsichtlich der Anti-tumoralen Funktion auf. Bei dualer PI3Kinase- und MEK1/2-Hemmung zeigten sich jedoch deutliche synergistische Effekte, so dass diese Behandlungsform einen vielversprechenden Ansatz im Kampf gegen das Melanom darstellt.