Auswirkungen des PPARγ-Agonisten Pioglitazon auf Peroxisomen des Gehirns im X-ALD-Mausmodell

Auswirkungen des PPARγ-Agonisten Pioglitazon auf Peroxisomen des Gehirns im X-ALD-Mausmodell

Effects of the PPARγ agonist Pioglitazone on peroxisomes of the brain in a X-ALD mouse model

Kirstin Sinnig

Doctoral thesis

Date of Examination: 2017-06-19

Date of issue: 2017-06-13

Advisor: Kassmann, Celia Dr.

Referee: Sereda, Michael Werner Prof. Dr.

Referee: Thoms, Sven PD Dr.

Persistent Address: http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0023-3E74-B

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Abstract

English

X-linked adrenoleukodystrophy is a metabolic genetic disorder caused by inactivation of the peroxisomal ABCD1 transporter of very long chain fatty acids (VLCFs). It is characterized by progressive demyelination within the central nervous system, adrenal insufficiency and accumulation of VLCFs. In this study, the effects of a drug-induced alteration of the peroxisome genesis in the brain tissue are investigated in a mouse model. By feeding the Peroxisom-Proliferator-activated receptor PPARγ agonist pioglitazone for four weeks, the primary effect of the disease is to be compensated by a high regulation of the number of peroxisomes. The "turnover" of cell organelles is to be stimulated in order to produce new, largely functional peroxisomes. These, in turn, should avoid or limit the secondary damage which leads to a dysfunction of the entire peroxisome in myelin-forming glial cells and thus to an inflammatory demyelination. This is to lead to a slowed down progress of the disease.

Keywords: Adrenoleukodystrophy; X-ALD; Peroxisome; Pioglitazone

German

Bei X-ALD handelt es sich um die x-chromosomal vererbte Krankheit Adrenoleukodystropie, die durch Mutationen im ABCD1-Gen zu einer Dysfunktion des ABCD1-Membranproteins in Peroxisomen führt. Betroffene erleiden eine zunehmend mentale und motorische Degeneration durch eine Entmarkung der Nervenfasern. Da es bislang keine heilende Therapie gibt, sterben ALD-Patienten der zerebralen Form noch im Kindesalter. In dieser Studie werden anhand eines Mausmodells die Auswirkungen einer medikamenteninduzierten Veränderung der Peroxisomen-Genese im Hirngewebe untersucht. Durch die vierwöchige Fütterung von Peroxisom-Proliferator-aktiviertem Rezeptor PPARγ-Agonist Pioglitazon soll der primäre Effekt der Krankheit durch Hochregulation der Peroxisomenzahl kompensiert werden. Der „Turnover“ der Zellorganellen soll angeregt werden, damit neue, weitgehend funktionstüchtige Peroxisomen entstehen. Diese sollen wiederum den sekundären Schaden, der zu einer Dysfunktion des gesamten Peroxisoms in myelinbildenden Gliazellen und somit zu einer inflammatorischen Demyelinisierung führt, vermeiden oder eingrenzen. Das soll zu einem verlangsamten Fortschreiten der Krankheit führen.

Schlagwörter: Adrenoleukodystrophie; Peroxisom; X-ALD; Pioglitazon