Charakterisierung der weltweiten genetischen Variabilität des Transporters für organische Kationen OCT1

Stalmann, Robert Johannes Ulrich

dc.contributor.advisor	Tzvetkov, Mladen Prof. Dr.
dc.contributor.author	Stalmann, Robert Johannes Ulrich
dc.date.accessioned	2017-08-09T06:29:39Z
dc.date.available	2017-08-19T22:50:07Z
dc.date.issued	2017-08-09
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0023-3ECB-7
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.53846/goediss-6416
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.53846/goediss-6416
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.53846/goediss-6416
dc.language.iso	deu	de
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subject.ddc	610	de
dc.title	Charakterisierung der weltweiten genetischen Variabilität des Transporters für organische Kationen OCT1	de
dc.type	doctoralThesis	de
dc.title.translated	Characterization of the world wide genetic variability of the organic cation transporter OCT1	de
dc.contributor.referee	Bickeböller, Heike Prof. Dr.
dc.date.examination	2017-08-09
dc.description.abstractger	Der Transporter für organische Kationen OCT1 ist einer der am stärksten exprimierten Membrantransporter in der Leber und vermittelt die Aufnahme von kationischen und schwach basischen Medikamenten oder anderen Xenobiotika in die Hepatozyten. Das OCT1-Gen SLC22A1 ist hoch polymorph mit einer Anzahl bekannter loss-of-function-Varianten, welche die Transportaktivität reduzieren oder komplett ausfallen lassen. Neun Prozent der europäischen Bevölkerung sind homozygote oder kombiniert heterozygote Träger solcher Varianten und damit betroffen von einer sehr niedrigen oder vollständig fehlenden OCT1-Aktivität. Weitere 38% sind heterozygote Träger und zeigen eine Reduktion der OCT1-Aktivität. Medikamente wie Morphin, Tramadol, Tropisetron und Metformin liegen unter physiologischen Bedingungen als Kationen oder hydrophile schwache Basen vor, und sind für die Aufnahme in Hepatozyten von OCT1 abhängig. OCT1-loss-of-function-Varianten beeinflussen deutlich die Pharmakokinetik und Wirkung dieser Medikamente. In dieser Arbeit wurde die weltweite genetische Variabilität von OCT1 mit Blick auf Frequenzen und Verteilung von OCT1 Polymorphismen sowie den resultierenden Verlust der OCT1-Aktivität charakterisiert. Die Ergebnisse wurden in einer Weltkarte des genetisch bedingten OCT1-Verlusts zusammengefasst. Dazu wurde eine umfangreiche populationsgenetische Analyse durchgeführt, in welche die Daten von insgesamt 2171 nicht untereinander verwandten Individuen aus 67 Populationen weltweit einflossen. Proben von 1079 Individuen aus 53 Populationen wurden mittels massiv paralleler Sequenzierung auf Aminosäureaustausche in den kodierenden Bereiche des OCT1-Gens untersucht und mittels Single Base Primer Extension genotypisiert. Die genetischen Daten von weiteren 1092 Individuen aus 14 Populationen wurden aus der Datenbank des 1000 Genomes Project entnommen. Es wurden insgesamt 14 Aminosäureaustausch-Varianten beobachtet, welche den Verlust der OCT1-Aktivität bedingen: Die bekannten loss-of-function-Varianten Ser14Phe, Arg61Cys, Cys88Arg, Pro117Leu, Ser189Leu, Arg206Cys, Gly220Val, Gly401Ser, Met420del und Gly465Arg sowie vier neu identifizierte loss-of-function-Varianten, Ser29Leu, Thr245Met, Glu284Lys und Ile449Thr. Mit einer weltweiten Minor Allele Frequency von 13,1% war die Variante Met420del mit Abstand die am häufigsten beobachtete loss-of-function-Variante und ubiquitär auf allen Kontinenten zu finden. Arg61Cys (MAF 3%) war die zweithäufigste Variante und wurde insbesondere in Europa, aber auch in Zentralasien und der Region Nordafrika und Mittlerer Osten beobachtet. Vornehmlich in Europa zu finden waren die Varianten Gly465Arg (MAF 0,9%) und Gly401Ser (MAF 0,8%), während Ser14Phe (MAF 0,6%) vor allem in Afrika beobachtet wurde. Die verbleibenden Varianten wurden jeweils nur bei einer kleinen Anzahl von Individuen beobachtet und waren stark regionsspezifisch. Deutliche Unterschiede zwischen den Populationen der verschiedenen Weltregionen in der Frequenz des Verlusts der OCT1-Aktivität wurden beobachtet. Während in der Region Ostasien und Ozeanien 98,7% der Individuen vollständig aktives OCT1 besaßen, waren bis zu 87,5% der Individuen der indigenen Populationen Südamerikas ganz ohne funktionale OCT1-Allele. In der europäischen Bevölkerung entsprachen die beobachteten Frequenzen mit nur geringen Schwankungen den zuvor ermittelten Werten. In den afrikanischen Populationen war die Frequenz von loss-of-function-Varianten gering, und Individuen mit komplettem Verlust der OCT1-Aktivität wurden in Subsahara-Afrika überhaupt nicht beobachtet. Diese Beobachtungen sind, abgesehen von der Region Ostasien und Ozeanien, gut vereinbar mit einer Genese durch Gendrift. Ein Großteil der weltweiten Variabilität von OCT1 mag auf serielle Gründereffekte im Rahmen der Ausbreitung des modernen Menschen, ausgehend von Westafrika, zurückzuführen sein. Dagegen lieferten populations-genetische Analysen Hinweise auf einen Selektionsdruck für das Beibehalten der OCT1-Aktivität in Ostasien und Ozeanien. Diese Ergebnisse können helfen, die Therapie mit Arzneimitteln, welche dem Transport durch OCT1 unterliegen, für spezifische Populationen pharmakogenetisch zu optimieren. Darüber hinaus liefern sie Hinweise auf die Gründe für die genetische Variabilität von OCT1 und mögen helfen, die physiologische Rolle von OCT1 im Menschen weiter aufzuklären.	de
dc.description.abstracteng	The organic cation transporter OCT1 is one of the highest expressed membrane transporters in hepatocytes and mediates the uptake of cationic and weak basic drugs and xenobiotics. The OCT1 gene SLC22A1 is highly polymorphic with a number of known loss-of-function variants. Nine percent of the European population are homozygous or compound heterozygous carriers of loss-of-function variants. These variants significantly reduce or completely abolish transport activity of OCT1 and thereby strongly affect the pharmacokinetics of drugs such as Morphine, Tramadol, Tropisetron and Metformin. This work characterizes the world wide genetic variability of OCT1 with particular attention to the frequency of loss-of-function variants and genetically determined loss of OCT1 activity in populations worldwide. To this end 1079 individuals from 53 populations worldwide were screened for coding polymorphisms via massively parallel sequencing and genotyped via single base primer extension. The resulting data was combined with data from the 1000 Genomes Project (1092 individuals from 14 populations) and used to create a world map of loss of OCT1 activity. A total of 14 variants causing amino acid exchanges resulting in loss of OCT1 activity were observed. In addition to the known loss-of-function variants Ser14Phe, Arg61Cys, Cys88Arg, Pro117Leu, Ser189Leu, Arg206Cys, Gly220Val, Gly401Ser, Met420del and Gly465Arg four newly identified loss-of-function variants, Ser29Leu, Thr245Met, Glu284Lys and Ile449Thr, were found. The variant Met420del (MAF 13.1%) was by far the most commonly found loss-of-function variant and ubiquitous on all continents. The second most common variant was Arg61Cys (MAF 3%) and was primarily observed in Europe, and also in Central Asia, North Africa and the Middle East. The variants Gly465Arg (MAF 0.9%) and Gly401Ser (MAF 0.8%) was mostly found in Europe while Ser14F (MAF 0.6%) was mostly found in Africa. All other observed variants were found only in a small number of individuals with distinct regional specificity. Clear differences between the populations of different world regions in the frequency of genetically determined loss of OCT1 activity were observed. While in East Asia and Oceania 98.7% of individuals possessed two fully active OCT1 alleles up to 87.5% of individuals in South America were completely lacking in active OCT1 alleles. The observed frequencies in the European population matched previous reports. In the African populations the frequency of loss of OCT1 activity was low and individuals with complete lack of OCT1 activity were not observed at all in Subsahara Africa. These observed differences in the frequency of loss of OCT1 activity are, East Asia and Oceania aside, consistent with a genesis via genetic drift. A large portion of the worldwide genetic variability of OCT1 may have been caused by serial founder effects during the expansion of genetically modern humans out of Africa and over the world. In contrast population genetic analyses pointed towards selection pressure for maintaining OCT1 activity in East Asia and Oceania. These results not only enable the pharmacogenetic optimization of treatment using drugs subject to transport by OCT1 in populations worldwide, but may also help elucidate the reasons for the genetic variability and the functional role of human OCT1.	de
dc.contributor.coReferee	Schön, Margarete Prof. Dr.
dc.subject.ger	OCT1	de
dc.subject.ger	Transporter	de
dc.subject.ger	Pharmakogenetik	de
dc.subject.ger	Polymorphismus	de
dc.subject.ger	SLC22A1	de
dc.subject.ger	Populationsgenetik	de
dc.subject.ger	Pharmakotherapie	de
dc.subject.eng	OCT1	de
dc.subject.eng	transporter	de
dc.subject.eng	pharmacogenetics	de
dc.subject.eng	massively parallel sequencing	de
dc.subject.eng	polymorphism	de
dc.subject.eng	SLC22A1	de
dc.subject.eng	population genetics	de
dc.subject.eng	pharmacotherapy	de
dc.identifier.urn	urn:nbn:de:gbv:7-11858/00-1735-0000-0023-3ECB-7-1
dc.affiliation.institute	Medizinische Fakultät	de
dc.subject.gokfull	Medizin (PPN619874732)	de
dc.subject.gokfull	Humangenetik (PPN619875267)	de
dc.subject.gokfull	Pharmakotherapie (PPN619875534)	de
dc.description.embargoed	2017-08-19
dc.identifier.ppn	895387662

Dateien

Name:20170731_OCT1ww_zur_Publikation_ohne_Lebenslauf_optimiert.pdf

Größe:4.162Mb

Format:PDF

Öffnen

Name:: 20170731_OCT1ww_zur_Publikatio ...
Größe:: 4.162Mb
Format:: PDF

Öffnen

Das Dokument erscheint in:

Human- und Zahnmedizin [2877]

Zur Kurzanzeige