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dc.contributor.advisor Wachter, Rolf Prof. Dr.
dc.contributor.author Wilken, Andre
dc.date.accessioned 2016-11-09T10:34:27Z
dc.date.available 2016-12-06T23:50:05Z
dc.date.issued 2016-11-09
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-002B-7C98-D
dc.description.abstract Die Rolle von GATA4 für die Entwicklung einer Hypertrophie und seine Regulation in Abhängigkeit von der Last sind im menschlichen Herzen im Gegensatz zu den zahlreichen tierexperimentellen Ansätzen bislang nicht gezielt untersucht worden. Die vorliegende Arbeit sollte zeigen, wie biomechanische Last im menschlichen Herzen die Expression von GATA4 und seine Phosphorylierung an einer aktivierenden Phosphorylierungsstelle (Serin-105) reguliert. Hierfür wurde der Einfluss eines chronischen Lastzustandes, hervorgerufen durch eine Aortenstenose, ebenso wie der eines akuten Lastzustandes durch Steigerung der Vor- und Nachlast von Muskelstreifen im Organbad auf die Expression von GATA4 untersucht. Die Muskelstreifen stammten dabei sowohl aus gesundem Myokard (Vorhofmyokard bei normaler Pumpfunktion) als auch aus vorgeschädigtem Myokard (insuffizientes Ventrikelmyokard). Im ersten Teil wurde dargestellt, dass eine chronische Nachlasterhöhung zu einer signifikanten Zunahme der mRNA- und Proteinexpression sowie der Phosphorylierung von GATA4 führte. Während die mRNA- und Proteinexpression in vivo lastabhängig reguliert zu sein scheinen, zeigte die GATA4-Phosphorylierung eine signifikante Korrelation mit der kardialen Pumpfunktion. Die messbare Aktivitätssteigerung durch Phosphorylierung unterstützt dabei die Idee von GATA4 als Mediator ventrikulärer Hypertrophie zum Erhalt der kardialen Pumpfunktion. Unter der Auswirkung akuter Last stellte sich hingegen ein heterogenes Bild dar. Eine Steigerung der Gesamtexpression war nicht nachzuweisen, aber ein signifikanter Dehnungseffekt im suffizienten atrialen Myokard, welcher offensichtlich durch eine Abschwächung einer zeitabhängigen Proteindegradation zu Stande kommt. Die Abnahme der GATA4-Expression über die Zeit war unter Einwirkung akuter Last deutlich vermindert aber noch vorhanden. Das Ubiquitin-Proteasom-System ist daran eindeutig beteiligt, da durch den Ubiquitin-Isopeptidase-Inhibitor Δ12-PGJ2 der Abbau von GATA4 vermindert werden konnte. de
dc.language.iso deu de
dc.rights.uri http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subject.ddc 610 de
dc.title Der Transkriptionsfaktor GATA4 und seine Rolle in der Entwicklung kardialer Hypertrophie de
dc.type doctoralThesis de
dc.title.translated The transcription factor GATA4 and his role in the development of cardiac hypertrophy de
dc.contributor.referee Bohnsack, Markus Prof. Dr.
dc.date.examination 2016-11-29
dc.description.abstracteng The role of GATA4 in the development of cardiac hypertrophy and its load dependent regulation hasn`t yet been investigated specifically in the human heart. This work was supposed to show how the expression and the phosphorylation of GATA4 is regulated by biomechanical load in the human heart . Therefore we investigated the influence of chronic overload due to aortic stenosis and acute overload due to an increase of pre- and afterload of the muscle strip on the expression of GATA4. The muscle strips came from healthy atrial myocardium with normal functioning as well as from damaged insufficient ventricular myocardium. In the first part we showed that chronical overload due to aortic stenosis significantly increases the mRNA- and proteinexpression as well as the phopsphorylation of GATA4. While the expression of GATA4 mRNA and protein seems to be regulated depending on the load, the phosphorylation of GATA4 is significantly correlated to the cardiac pumping function. The measurable increase of GATA4 activity by phosphorylation supports the idea of GATA4 as a mediator of ventricular hypertrophy preserving cardiac function. Under the influence of acute overload the results were more heterogeneous. There was no increase in the general expression of GATA4. But there was a significant stretching effect which results in weaker time-dependent protein degradation. The decrease of the expression of GATA4 was noticeably weaker under acute overload, but still existed. The ubiquitin-proteasom-system is definitely involved, because we were able to diminish the reduction of GATA4 by using the ubiquitin-isopeptidase-inhibitor Δ12-PGJ2. de
dc.contributor.coReferee Oppermann, Martin Prof. Dr.
dc.subject.ger GATA4 Hypertrophie Herz de
dc.subject.eng GATA4 hypertrophy heart de
dc.identifier.urn urn:nbn:de:gbv:7-11858/00-1735-0000-002B-7C98-D-0
dc.affiliation.institute Medizinische Fakultät de
dc.subject.gokfull Medizin (PPN619874732) de
dc.subject.gokfull Innere Medizin - Allgemein- und Gesamtdarstellungen (PPN619875747) de
dc.subject.gokfull Kardiologie (PPN619875755) de
dc.description.embargoed 2016-12-06
dc.identifier.ppn 872334708

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