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dc.contributor.advisor Schön, Michael P. Prof. Dr.
dc.contributor.author Forkel, Susann
dc.date.accessioned 2016-12-21T07:08:39Z
dc.date.available 2016-12-22T23:50:06Z
dc.date.issued 2016-12-21
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-002B-7CEC-4
dc.description.abstract Die Psoriasis ist mit einer Prävalenz von 1-3% eine der häufigsten chronisch-entzündlichen Erkrankungen. Histopathologisch ist sie gekennzeichnet durch epidermale Hyperkeratose und Akanthose, gesteigerte Angiogenese sowie ein gemischtzelliges leukozytäres Infiltrat. Aus aktueller Sicht wird sie als eine komplexe primär T-Zell vermittelte Autoimmunerkrankung mit genetischer Prädisposition verstanden. Psoriasis kann mit kardiovaskulären, metabolischen und psychiatrischen Erkrankungen assoziiert sein (Komorbidität). Hier wurde erstmals die Wirkung des inositoylierten Plättchen-aktivierenden Faktors (Ino-C2-PAF), eines synthetischen Alkylphospholipids mit geringer Toxizität, in experimentellen Modellen chronisch-entzündlicher (Haut)-Erkrankungen untersucht. Die Wirkung beruht auf Zellmembran-Interaktionen, wodurch der Cholesterol- und Phospholipidmetabolismus verändert und zelluläre Signalkaskaden der Proliferation, Apoptose und Motilität beeinträchtigt werden. Ino-C2- PAF reguliert außerdem entzündungsrelevante Proteine herab. In vitro lag der Schwerpunkt auf der Wirkung von Ino-C2-PAF auf Endothelzellen und Leukozyten. Ino-C2-PAF hemmte die Proliferation humaner Endothelzellen moderat, steigerte allerdings die Apoptose TNFα-stimulierter Endothelzellen sehr deutlich. Diese Wirkung war begleitet von einer Reduktion der durch TNFα stimulierbaren endothelialen Adhäsionsmoleküle VCAM-1, ICAM-1 und E-Selektin sowie der lymphozytären Adhäsionsmoleküle CD49d, CD11a, CD62L und CLA. Funktionell führte dies zu einer signifikanten Abnahme dynamischer Interaktionen (Rollen und feste Adhäsion) von Leukozyten und aktivierten Endothelzellen in Flusskammerexperimenten. Die anti-entzündliche Wirkung von Ino-C2-PAF wurde in zwei komplementären Modellen in vivo bestätigt. Sowohl in K5.hTFGß-transgenen als auch in JunB/c-Jun-defizienten Mäusen bewirkte Ino-C2-PAF eine signifikante Besserung des psoriasiformen Phänotyps sowohl auf makroskopischer als auch auf histopathologischer Ebene. Die Ergebnisse dieser Arbeit legen nahe, dass Ino-C2-PAF oder verwandte Substanzen zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen wie der Psoriasis eingesetzt werden könnten. de
dc.language.iso deu de
dc.rights.uri http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subject.ddc 610 de
dc.title Anti-inflammatorische Wirkung des inositoylierten Plättchen-aktivierenden Faktors (Ino-C2-PAF) in vitro und in vivo de
dc.type doctoralThesis de
dc.title.translated Anti-inflammatory effects of the inositoylated platelet-activating factor (Ino-C2-PAF) in vitro and in vivo de
dc.contributor.referee Walter, Lutz Prof. Dr.
dc.date.examination 2016-12-13
dc.description.abstracteng With a prevalence of 1-3% psoriasis is one the most common chronical inflammatory skin diseases. Histopathological findings are an epidermal hyperkeratosis and acanthosis furthermore an increased angiogenesis and a mixed leukocyte infiltrate. Current findings suggest that psoriasis is primary a complex T- cell mediated autoimmune disease with genetic influenced susceptibility. Psoriasis can be associated with metabolic and psychiatric disorders (comorbidities). The present work investigates the first time the influence of the inositoylated platelet-activating factor (Ino-C2-PAF), a synthetic platelet activating factor (PAF)–derived alkylphospholipid with low cytotoxicity, in experimental chronical inflammatory (skin)-disease. The incorporation into cell membranes and the interaction with cell membranes effects the cholesterol- and phospholipid metabolism and influences cellular signaling cascades of proliferation, apoptosis and motility. Additional Ino-C2- PAF downregulates inflammation associated proteins. In vitro the effect of Ino-C2-PAF on endothelial cells and leukocytes was focused. Ino-C2-PAF moderately reduced proliferation of human endothelial cells, but strongly induced apoptosis in TNFα-stimulated endothelial cells. Moreover, TNFα-induced endothelial adhesion molecules of leukocytes VCAM-1, ICAM-1 and E-selectin were downregulated by Ino-C2-PAF. Similarly, expression of CD49d, CD11a, CD62L and CLA on human peripheral blood mononuclear cells was reduced. Functionally, these changes were accompanied by significant impairment of rolling and adhesion of human peripheral blood lymphocytes on activated endothelial cells in a dynamic flow chamber system. The anti-inflammatory effect was approved in two complementary mouse models in vivo. Ino-C2-PAF alleviates psoriasis-like skin lesions in K5.hTGFb1-transgenic and JunB/c-Jun-deficient mice in clinical and histopathological findings. These findings suggested that Ino-C2-PAF or related compounds can be used in the therapy of inflammatory diseases like psoriasis. de
dc.contributor.coReferee Oppermann, Martin Prof. Dr.
dc.subject.ger Psoriasis de
dc.subject.ger Endothelzellen de
dc.subject.ger Leukozyten de
dc.subject.ger synthetisches Alkyphospholipid de
dc.subject.ger Inositol-C2-PAF de
dc.subject.eng psoriasis de
dc.subject.eng endothelial cells de
dc.subject.eng leukocytes de
dc.subject.eng Inositol-C2-PAF de
dc.subject.eng synthetic alkylphospholipids de
dc.identifier.urn urn:nbn:de:gbv:7-11858/00-1735-0000-002B-7CEC-4-8
dc.affiliation.institute Medizinische Fakultät de
dc.subject.gokfull Dermatologie (PPN619876182) de
dc.description.embargoed 2016-12-22
dc.identifier.ppn 875560318

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