Anti-inflammatorische Wirkung des inositoylierten Plättchen-aktivierenden Faktors (Ino-C2-PAF) in vitro und in vivo

Abstract

Die Psoriasis ist mit einer Prävalenz von 1-3% eine der häufigsten chronisch-entzündlichen Erkrankungen. Histopathologisch ist sie gekennzeichnet durch epidermale Hyperkeratose und Akanthose, gesteigerte Angiogenese sowie ein gemischtzelliges leukozytäres Infiltrat. Aus aktueller Sicht wird sie als eine komplexe primär T-Zell vermittelte Autoimmunerkrankung mit genetischer Prädisposition verstanden. Psoriasis kann mit kardiovaskulären, metabolischen und psychiatrischen Erkrankungen assoziiert sein (Komorbidität). Hier wurde erstmals die Wirkung des inositoylierten Plättchen-aktivierenden Faktors (Ino-C2-PAF), eines synthetischen Alkylphospholipids mit geringer Toxizität, in experimentellen Modellen chronisch-entzündlicher (Haut)-Erkrankungen untersucht. Die Wirkung beruht auf Zellmembran-Interaktionen, wodurch der Cholesterol- und Phospholipidmetabolismus verändert und zelluläre Signalkaskaden der Proliferation, Apoptose und Motilität beeinträchtigt werden. Ino-C2- PAF reguliert außerdem entzündungsrelevante Proteine herab. In vitro lag der Schwerpunkt auf der Wirkung von Ino-C2-PAF auf Endothelzellen und Leukozyten. Ino-C2-PAF hemmte die Proliferation humaner Endothelzellen moderat, steigerte allerdings die Apoptose TNFα-stimulierter Endothelzellen sehr deutlich. Diese Wirkung war begleitet von einer Reduktion der durch TNFα stimulierbaren endothelialen Adhäsionsmoleküle VCAM-1, ICAM-1 und E-Selektin sowie der lymphozytären Adhäsionsmoleküle CD49d, CD11a, CD62L und CLA. Funktionell führte dies zu einer signifikanten Abnahme dynamischer Interaktionen (Rollen und feste Adhäsion) von Leukozyten und aktivierten Endothelzellen in Flusskammerexperimenten. Die anti-entzündliche Wirkung von Ino-C2-PAF wurde in zwei komplementären Modellen in vivo bestätigt. Sowohl in K5.hTFGß-transgenen als auch in JunB/c-Jun-defizienten Mäusen bewirkte Ino-C2-PAF eine signifikante Besserung des psoriasiformen Phänotyps sowohl auf makroskopischer als auch auf histopathologischer Ebene. Die Ergebnisse dieser Arbeit legen nahe, dass Ino-C2-PAF oder verwandte Substanzen zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen wie der Psoriasis eingesetzt werden könnten.