| dc.contributor.advisor | Pauli, Silke PD Dr. | |
| dc.contributor.author | von Velsen, Nina | |
| dc.date.accessioned | 2018-07-19T09:31:26Z | |
| dc.date.available | 2018-08-07T22:50:03Z | |
| dc.date.issued | 2018-07-19 | |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-002E-E456-1 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-6966 | |
| dc.language.iso | deu | de |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | |
| dc.subject.ddc | 610 | de |
| dc.title | Haplotypanalyse bei Familien mit einem Kind mit CHARGE- Syndrom und Kandidatengenscreening CHD8 und FAM124B | de |
| dc.type | doctoralThesis | de |
| dc.title.translated | Haplotype analysis in families with CHARGE syndrome affected child and screening of candidate genes CHD8 and FAM124B | de |
| dc.contributor.referee | Pauli, Silke PD Dr. | |
| dc.date.examination | 2018-07-31 | |
| dc.description.abstractger | Das CHARGE-Syndrom ist ein autosomal dominant vererbtes Dysmorphiesyndrom. In ca. 60% der Fälle liegt eine Mutation im CHD7-Gen zugrunde. CHD7 gehört zu einer Gruppe von Chromatin- Remodelling-Enzymen, die an der Regulation der Gentranskription beteiligt sind. Der Großteil der Mutationen im CHD7-Gen tritt sporadisch auf, einige familiäre Fälle wurden beschrieben.
In dieser Arbeit wurde bei 30 Familien mit vom CHARGE-Syndrom betroffenem Kind untersucht, ob die jeweilige de novo- Mutation maternalen oder paternalen Ursprungs ist. Hierfür wurden aussagekräftige Polymorphismen in der Nähe der jeweiligen heterozygoten Mutation gesucht. In 12 von 13 aussagekräftigen Fällen konnte nachgewiesen werden, dass die Mutation auf dem paternalen Allel liegt. Ein paternaler Alterseffekt konnte in untersuchten Kohorte nicht beobachtet werden.
In früheren Arbeiten konnte CHD8 als Bindungspartner von CHD7 in einem großen Chromatin-remodelling-Komplex nachgewiesen werden. Von anderen Erkrankungen ist bekannt, dass Interaktionspartner eines krankheitsverursachenden Proteins ebenso zum selben oder ähnlichen Phänotyp führen können, wenn ein Defekt im Interaktionspartner vorliegt. So wurde CHD8 als Kandidatengen durch Sequenzanalyse auf Mutationen im kodierenden und angrenzenden Intronbereich untersucht. In 25 Fällen von CHD7-negativen Patienten konnte keine Mutation im CHD8-Gen im kodierenden Bereich detektiert werden. Als ein weiteres Kandidatengen wurde FAM124B postuliert. Dieses war durch die Arbeitsgruppe als weitere Komponente eines CHD7- und CHD8-enthaltenden Komplexes detektiert worden. Nach Etablierung eines Screenings konnte bei 26 CHD7-negativen CHARGE- Patienten keine Mutation im FAM124B nachgewiesen werden.
Zukünftig sollten weitere Studien zur Charakterisierung der Entstehungsmechanismen der Mutationen in der männlichen Keimbahn beim CHARGE- Syndrom erfolgen. | de |
| dc.description.abstracteng | The CHARGE (coloboma, heart defects, atresia of the choanae, retarded growth and development, genital hypoplasia, ear anomalies and deafness) syndrome is an autosomal dominant inherited malformation syndrome caused by heterozygous loss of function mutations in the CHD7 gene in approximately 2/3 of cases. Most cases are sporadic. To detect the parental origin of CHD7 mutations in sporadic CHARGE syndrome, we screened 30 families for informative exonic or intronic polymorphisms located near the detected CHD7 mutation. In the following we performed linkage analysis between the CHD7 mutation and the polymorphism in the child. In this work it was shown that in 12 out of 13 families, the mutation affected the paternal allele (92,3%). Any paternal age effect could not be observed in our cohort.
From further studies we know that CHD7 belongs to a multi-subunit complex regulating gene transcription and interacts with CHD8. From other diseases we know that mutations in interacting partners of disease-causing proteins can result in a similiar phenotype. Therefore we postulated CHD8 as candidate gene for CHARGE syndrome, when it is mutated. The sequence analyses of CHD8 gene in 25 CHARGE patients without CHD7 mutation did not show any mutations. Furthermore, we screened FAM124B as a second candidate gene for causing CHARGE syndrome. No mutation could be detected in 26 CHD7 negative patients with CHARGE syndrome.
Generally, more studies are necessary to understand the mechanism of mutations arising in the paternal germline in CHARGE syndrome. | de |
| dc.contributor.coReferee | Henneke, Marco PD Dr. | |
| dc.subject.ger | paternaler Ursprung | de |
| dc.subject.ger | CHARGE- Syndrom | de |
| dc.subject.ger | CHD7 | de |
| dc.subject.ger | CHD8 | de |
| dc.subject.ger | väterliches Alter | de |
| dc.subject.ger | FAM124B | de |
| dc.subject.ger | Gonadenmosaik | de |
| dc.subject.eng | CHD7 | de |
| dc.subject.eng | CHD8 | de |
| dc.subject.eng | FAM124B | de |
| dc.subject.eng | paternal origin | de |
| dc.subject.eng | paternal age | de |
| dc.subject.eng | germline mosaicism | de |
| dc.subject.eng | CHARGE syndrome | de |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-11858/00-1735-0000-002E-E456-1-5 | |
| dc.affiliation.institute | Medizinische Fakultät | de |
| dc.subject.gokfull | GOK-MEDIZIN | de |
| dc.description.embargoed | 2018-08-07 | |
| dc.identifier.ppn | 102732665X | |