Stellenwert der postoperativen FOLFOX-CTx beim primär operierten pUICC-II/-III-Karzinom des oberen Rektums – erste Ergebnisse aus der GAST-05-Studie
The role of postoperative FOLFOX-CTx in pUICC-II/-III carcinoma of the upper rectum - first results from the GAST-05 study
by Charlotte de Boer
Date of Examination:2022-09-21
Date of issue:2022-09-14
Advisor:Prof. Dr. Torsten Liersch
Referee:Prof. Dr. Torsten Liersch
Referee:Prof. Dr. Julie Schanz
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-9420
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Name:Dissertation_Gast05-Studie_deBoerC_korr22.09pdf.pdf
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Abstract
English
SummaryThis inaugural dissertation is a contribution to the ongoing debate about optimal surgery (TME vs. PME) and adjuvant therapy (± 5-FU vs FOLFOX CTx) for patients with locally advanced adenocarcinomas (LARC, stages II and III) in the upper rectum (≥ 12 cm from the anal verge). The feasibility and efficacy of adjuvant FOLFOX-CTx in 280 LARC patients of the multicenter GAST-05 phase IIb trial (ISRCTN35198481) after randomization for total (TME) vs partial (PME) mesorectal excision were evaluated. The administration of 4 cycles of adCTx as well as the occurrence of acute and chronic adverse events (NCI-CTC-AE grades 1 to 4) were recorded, and impact on survival parameters was assessed. Acute hematologic AE (CTC-AE grades 1 to 4), such as a reduction in hemoglobin, leukocytes, or neutrophils, occurred in 63.1%, 37.5%, and 19.0%, respectively. Nausea, vomiting, diarrhea, and sensory neurotoxicity were documented in 56.0%, 15.5%, 39.6%, and 70.8%, respectively. During follow-up (median: 5 years), persistent diarrhea, fecal incontinence, and/or neuropathy were diagnosed in 41.7%, 24.2%, and 60.1%. After adCTx, 5-year DFS for patients in stages II and III was 80% (vs. 72% without adCTx; p = 0.077) and 68% (vs. 42% without adCTx; p = 0.0013), respectively. Subgroup analyses from the top recruiting study center 1 (n = 98) showed that adCTx could be started in 79.5% of patients (stages II / III: 30x / 32x) and administered in 96.6% (regardless of dose reductions). The applied dose of 5-FU / OX was 90.8% / 73.4% of the target. There were 772 acute events with hematologic (n = 205), gastrointestinal (n = 221), and neurologic (n = 151) AEs recorded, with CTC-AE grades 3 / 4 in only 3.5%. During follow-up, 386 late AEs were recorded, including CTC-AE grades 3 / 4 in 11.1%. Chronic neurotoxicity was present in 24.4% (17.0% grade 2) and diarrhea in 34.7% (18.4% grade 3 / 4). A low anterior resection syndrome (LARS) was found in 44.1% of evaluable patients; this was significantly more frequent after TME (p = 0.007). There was no correlation between the presence of LARS and adCTx (p = 0.209). Stage III patients showed a 5-year DFS of 65.6% (vs. 40.0% without adCTx; p = 0.058); 5-year OS was 78.1% (vs. 40.0% without adCTx; p = 0.003). 8-month landmark analyses confirmed the OS benefit for LARC patients treated with adCTx (p = 0.0043). AdCTx using FOLFOX provided survival benefits with acceptable safety, high compliance, and favorable treatment adherence for patients with stage III upper rectal cancer (≥ 12 cm).
Keywords: carcinomas of the upper rectum; adjuvant FOLFOX chemotherapy; adverse events
German
ZusammenfassungDie Inauguraldissertation ist ein Beitrag zur anhaltenden Diskussion über die optimale chirurgische (TME vs. PME) und adjuvante Therapie (± 5-FU- vs. ± FOLFOX-CTx) von Patienten mit lokal fortgeschrittenen Adenokarzinomen (LARC) der Stadien II und III im oberen Rektum (Tumorunterrand ≥ 12 cm ab ACL). Es wurden die Durchführbarkeit und Wirksamkeit einer adj. FOLFOX-CTx bei 280 LARC- Patienten aus der multizentrischen GAST-05-Phase-IIb-Studie (ISRCTN35198481) nach Randomisation zur totalen (TME) vs. partiellen (PME) Exzision untersucht. Die Gabe von 4 Zyklen adjCTx und das Auftreten akuter / chronischer Nebenwirkungen (adverse events, NCI-CTC-AE-Grade 1 bis 4) wurden erfasst und der Einfluss auf das Überleben geprüft. Akute hämatologische NWK, wie z. B. ein Hb-, Leukozyten- oder Neutrophilen-Abfall, traten in 63,1%, 37,5% und 19,0% auf. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoen sowie eine sensorische NWK waren in 56,0%, 15,5%, 39,6% und 70,8% dokumentiert worden. Während der Nachbeobachtung (Median: 5 Jahre) wurden eine anhaltende Diarrhoe, eine Stuhlinkontinenz oder Neuropathie in 41,7%, 24,2% und 60,1% diagnostiziert. Nach der adCTx betrug das 5-Jahre DFS für Patienten in den Stadien II und III 80% (vs. 72% ohne adCTx; p = 0,077) und 68% (vs. 42% ohne adCTx; p = 0,0013). Subgruppenanalysen aus dem rekrutierungsstärksten Studienzentrum 1 (n = 98) zeigten, dass in 79,5% der Patienten (pUICC-Stadien: 30x II, 32x III) eine adCTx gestartet und zu 96,6% (ungeachtet der Dosisreduktionen) verabreicht werden konnte. Die applizierte Dosis an 5-FU / OX betrug 90,8% / 73,4% des Sollwertes. Es wurden 772 Akutereignisse mit hämatologischen (n = 205), gastrointestinalen (n = 221) und neurologischen (n = 151) NWK erfasst, wobei Grad 3/4 NWK in 3,5% aufgetreten waren. Während der Nachbeobachtung wurden 386 Spätereignisse festgestellt, darunter in 11,1% mit den Graden 3/4. Eine chronische Neurotoxizität lag in 24,4% (17,0% Grad 2) und eine Diarrhoe in 34,7% (18,4 % Grad 3/4) vor. Bei 44,1% der auswertbaren Patienten lag ein LARS (low anterior resection syndrome) vor; dieses war nach einer TME signifikant häufiger (p = 0,007). Es bestand keine Abhängigkeit zwischen dem Auftreten eines LARS und der adCTx (p = 0,209). Patienten im Stadium III zeigten ein 5-Jahre DFS von 65,6% (vs. 40,0% ohne adCTx; p = 0,058); das 5-Jahre OS lag bei 78,1% (vs. 40,0% ohne adCTx; p = 0,003). 8-Monate Landmarkanalysen bestätigten den OS-Vorteil für LARC Patienten mit einer adCTx (p = 0,0043). Die adCTx mit FOLFOX bot bei akzeptabler Verträglichkeit, hoher Compliance und Therapieadhärenz für Patienten mit pUICC-III-Karzinomen im oberen Rektum (≥ 12 cm ab ACL) Über-lebensvorteile.
Schlagwörter: Karzinome des oberen Rektums; adjuvante FOLFOX Chemotherapie; Toxizität