| dc.contributor.advisor | Bouter, Yvonne PD Dr. | |
| dc.contributor.author | Ott, Frederik Wilhelm | |
| dc.date.accessioned | 2022-11-29T16:01:03Z | |
| dc.date.available | 2023-11-21T00:50:12Z | |
| dc.date.issued | 2022-11-29 | |
| dc.identifier.uri | http://resolver.sub.uni-goettingen.de/purl?ediss-11858/14382 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-9572 | |
| dc.format.extent | Seiten | de |
| dc.language.iso | deu | de |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ | |
| dc.subject.ddc | 610 | de |
| dc.title | WIN-55,212-2-Therapie in einem Modell für die sporadische Alzheimer Erkrankung | de |
| dc.type | doctoralThesis | de |
| dc.title.translated | WIN-55,212-2-therapy for one model of sporadic Alzheimer's disease | de |
| dc.contributor.referee | Bouter, Yvonne PD Dr. | |
| dc.date.examination | 2022-11-22 | de |
| dc.description.abstractger | Das Endocannabinoidsystem (ECS) stellt mit seinem weitreichenden Einfluss auf die Neuroprotektion und die Inflammation einen vielversprechenden Ansatz für die Therapie des Morbus Alzheimer dar. WIN-55,212-2 (WIN) ist ein synthetisches Cannabinoid und greift als Agonist mit hoher Affinität des Cannabinoidrezeptor 1 (CB1) und Cannabinoidrezeptor 2 (CB2) in das ECS ein. Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss von WIN auf das klinische Erscheinungsbild und die Pathologie des Morbus Alzheimer zu untersuchen. Als Modell der sporadischen Form des Morbus Alzheimer wurden Mäuse der Tg4-42-Mauslinie über einen Zeitraum von 6 Wochen täglich mit 0,2mg/kg intraperitoneal mit WIN behandelt. Das Tg4-42-Modell entwickelt ab einem Alter von fünf Monaten einen signifikanten Hippocampus-spezifischen Nervenzellverlust und zeigt altersabhängige Defizite in Bezug auf das Gedächtnis und das räumliche Lernen. Daher wurden zwei verschiedene Behandlungsgruppen gebildet und miteinander verglichen. Die Therapie wurde in der ersten Behandlungsgruppe in einem Alter von 3 Monaten im Sinne eines präventiven-, und in der zweiten Behandlungsgruppe in einem Alter von 5 Monaten im Sinne eines therapeutischen Behandlungsansatzes eingeleitet. Um den Einfluss der WIN-Therapie in dem Mausmodell zu untersuchen, wurden etablierte Verhaltenstests für das motorische Lernen, Angsttests und ein Test für das räumliche Bezugsgedächtnis (Morris Water Maze) durchgeführt. Weiterhin wurde der Nervenzellverlust mittels Design-basierter Stereologie quantifiziert sowie Neuroinflammation, Neurogenese und die CB1-Rezeptorexpression mittels DAB- bzw. Free-Floating-DAB-Immunfärbungen untersucht. Die WIN-Therapie zeigte keinen Einfluss auf das Angstverhalten in beiden Behandlungsgruppen. Interessanterweise konnte hinsichtlich der Motorik ein prokinetischer Effekt des WINs in den Mäusen festgestellt werden. Bei Vergleichen mit wildtypischen Tieren in den gleichen Tests konnte eine Hyperaktivität jedoch ausgeschlossen werden. Im Morris Water Maze (MWM) erreichten WIN-therapierte Mäuse der präventiven Behandlungsgruppe im Acquisition Training das Ziel schneller und hielten sich im Probe Trail signifikant länger im Zielquadranten auf als ihre Kontrollen. Dies spricht für eine WIN-induzierte Verbesserung des räumlichen Lernens und Bezugsgedächtnis. Im therapeutischen Behandlungsansatz ließ sich ebenfalls ein moderater positiver Einfluss der WIN-Therapie im MWM nachweisen. In den histologischen Untersuchungen bewirkte die Therapie in Bezug auf den Nervenzellverlust im Hippocampus (CA1), in Bezug auf die Neurogenese (Gyrus dentaus) und in Bezug auf die CB-1 Rezeptorexpression in beiden Behandlungsgruppen keinen Unterschied. Hinsichtlich der mirkroglialen Aktivität zeigte sich die Expression des IBA-1-Markers im Cortex cerebri der präventiv behandelten Tg4-42-Mäuse signifikant vermindert. In der therapeutischen Gruppe ließen sich keine Unterschiede in der astroglialen und mirkroglialen Aktivität quantifizieren.
In Zusammenschau der Ergebnisse konnte gezeigt werden, dass der präventive dem therapeutischen Behandlungsansatz deutlich überlegen ist. Die Tg4-42 Mäuse wiesen durch die präventive Therapie verbessertes Kurz- und Langzeitgedächtnis und eine verminderte neuronale Inflammation auf. Hinsichtlich der guten Verhaltensergebnisse bleibt ungeklärt, warum die präventive WIN-Therapie den hippocampalen Nervenzellverlust nicht vermindern konnte. Weitere Untersuchungen zum Verständnis der molekularen Mechanismen von WIN sind hier notwendig. Für den therapeutischen Behandlungsansatz beginnt die Therapie aufgrund des bereits bestehenden Nervenzellverlustes zu spät. Dennoch scheint WIN auch in dieser Gruppe das klinische Erscheinungsbild moderat zu verbessern. Zusammenfassend stellt die Cannabinoid-basierte Therapie eine vielversprechende Behandlungsmöglichkeit der Alzheimer-Erkrankung dar, die es in folgenden präklinischen und klinischen Studien zu untersuchen gilt. | de |
| dc.description.abstracteng | With its far-reaching influence on neuroprotection and inflammation, the endocannabinoid system (ECS) is a promising approach for the therapy of Alzheimer's disease (AD). WIN-55,212-2 (WIN) is a synthetic cannabinoid and is an agonist of the cannabinoid receptor 1 (CB1) and Cannabinoid receptor 2 (CB2) with high affinity affecting the ECS. The aim of this work was to examine the influence of WIN on the clinical appearance and the pathology of AD. As a model of the sporadic AD, mice of the Tg4-42 line were treated with 0.2mg/kg WIN of intraperitoneal injections over a period of 6 weeks. The Tg4-42 mouse model develops a significant hippocampus-specific neuron-loss from the age of five months and shows age-dependent deficits in relation to memory and spatial learning. Therefore, two different treatment groups were formed and compared. The therapy was initiated in the first treatment group at the age of 3 months in the sense of a preventive and in the second treatment group at the age of 5 months in the sense of a therapeutic treatment approach. To examine the influence of WIN therapy in the mouse model, established behavior tests for motor learning, anxiety tests and a test for spatial reference memory (Morris Water Maze, MWM) were carried out. Furthermore, the neuron-loss was quantified using design-based stereology, as well as neuroinflammation, neurogenesis and CB1-receptor expression using DAB or Free Floating-DAB staining. WIN-therapy showed no influence on the anxiety-behavior in both treatment groups. Interestingly, a prokinetic effect of WIN could be found in terms of motor skills. However, hyperactivity was excluded when comparing with wild-typ animals in the same test structures. In the MWM, mice of the preventive WIN-treatment showed reduced escape latencies in acquisition training and spent more time in the target-quadrant in probe trial compared to their controls. This speaks for a WIN-induced improvement of spatial learning and memory. Regarding the therapeutic treatment approach, a moderate positive influence of WIN therapy in the MWM was demonstrated. However, in the histological analysis, therapy showed no influence in both treatment groups in terms of hippocampal neuron-loss (CA1), neurogenesis (Dentate gyrus) and CB1-receptor expression. Regarding the microglial activity, the expression of the IBA-1 marker in the cerebral cortex of the preventively treated Tg4-42 mice was significantly reduced. In the therapeutic group showed no differences in astroglial and microglial activity.
Overall, it can be stated that the preventive is significantly superior to the therapeutic treatment approach. Tg4-42 mice of the preventive therapy showed improved short- and long-term memory and reduced neuroinflammation. Regarding the promising behavioral results, it remains unclear why preventive WIN therapy could not reduce hippocampal neuron-loss. Further studies to understand the molecular mechanisms of WIN are necessary here. However, regarding the therapeutic treatment approach, WIN-therapy starts too late due to pre-existing neuron-loss in the mice. Nevertheless, the clinical appearance in this group also seems to improve moderately. In summary, cannabinoid-based therapy represents a promising treatment option of Alzheimer's disease, which should be examined in following preclinical and clinical studies. | de |
| dc.contributor.coReferee | Liebetanz, David Prof. Dr. | |
| dc.contributor.thirdReferee | Jarry, Hubertus Prof. Dr. | |
| dc.subject.ger | WIN-55 | de |
| dc.subject.eng | WIN-55 | de |
| dc.subject.eng | 212-2 | |
| dc.subject.eng | Alzheimer's Disease | |
| dc.subject.eng | Endocannabinoid System | |
| dc.subject.eng | Tg4-42 | |
| dc.subject.eng | Morris Water Maze | |
| dc.subject.eng | Stereology | |
| dc.subject.eng | Hippocampus | |
| dc.subject.eng | 212-2 | |
| dc.subject.eng | Alzheimer-Erkrankung | |
| dc.subject.eng | Endocannabinoidsystem | |
| dc.subject.eng | Tg4-42 | |
| dc.subject.eng | Morris Water Maze | |
| dc.subject.eng | Stereologie | |
| dc.subject.eng | Hippocampus | |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-ediss-14382-8 | |
| dc.affiliation.institute | Medizinische Fakultät | de |
| dc.subject.gokfull | Psychiatrie (PPN619876344) | de |
| dc.description.embargoed | 2023-11-21 | de |
| dc.identifier.ppn | 1826746374 | |
| dc.notes.confirmationsent | Confirmation sent 2022-11-30T06:15:01 | de |