Systematisches Review und Metaanalyse publizierter Fallberichte zu Multipler Sulfatase Defizienz
by Joana Preiskorn
Date of Examination:2023-07-06
Date of issue:2023-06-23
Advisor:Prof. Dr. Jutta Gärtner
Referee:Prof. Dr. Jutta Gärtner
Referee:Prof. Dr. Tim Friede
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-9946
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Abstract
English
Multiple Sulfatase Deficiency (MSD, MIM #272200) is an ultra-rare lysosomal storage disorder that results from mutations in the SUMF1 gene, which encodes formylglycine-generating enzyme (FGE). Pathogenic variants in SUMF1 lead to misfolding and degradation of FGE a necessary protein for the post-translational activation of all sulfatases. Because of reduced sulfatase activities, individuals affected by MSD present with a severe multisystemic disorder with overlapping features of single sulfatase deficiencies, including metachromatic leukodystrophy (MLD) and several mucopolysaccharidoses (MPS) subtypes. Due to the extreme rarity of this disorder, clinical studies and natural disease history data on larger cohorts of patients is limited. Without a comprehensive understanding of the onset, symptoms, and natural course of MSD, the design of future clinical trials may be difficult. In this work, we did a systematic search for case reports, case series and other clinical studies reporting on MSD in published literature since its first description. As available from these published reports, we extracted the systemic symptoms, age of onset, and disease trajectory and completed a meta-analysis of data where appropriate. From the literature, we identified 75 relevant publications, which described 143 individuals with 53 unique SUMF1 mutations. We found a broad phenotype spectrum, with variable severity, organ involvement, and age of presentation. In this retrospective study, our primary aim was to establish a foundation for future natural history studies, to identify key variables that may distinguish unique clinical subtypes, and to understand the breadth of the clinical and mutation spectrum. Additional investigations are needed to better characterize the complicated genotype-phenotype relationship of MSD.
Keywords: MSD; Multiple Sulfatase Deficiency; SUMF1; Multiple Sulphatase Deficiency; FGE; Formylglycine-generating Enzyme; Formylglycine generating Enzyme
German
Multiple Sulfatase Defizienz (MSD, MIM #272200) ist eine sehr seltene Stoffwechselerkrankung, die durch Mutationen im SUMF1-Gen entsteht, welche das Formylglycine-generating Enzyme (FGE) kodiert. Pathogene Varianten des SUMF1-Gens führen zur Fehlfaltung und zum Abbau von FGE, einem für die posttranslationale Aktivierung aller Sulfatasen notwendigen Protein. Aufgrund der verminderten Sulfataseaktivitäten weisen die von MSD betroffenen Personen eine schwere multisystemische Störung auf mit überlappenden Merkmalen von Erkrankungen einzelner Sulfatasedefizienzen. Hierzu gehören auch die metachromatische Leukodystrophie (MLD) und verschiedene Mukopolysaccharidose-Subtypen (MPS). Aufgrund der extremen Seltenheit dieser Erkrankung gibt es nur wenige klinische Studien und Daten über den natürlichen Krankheitsverlauf bei größeren Patientenkohorten. Ohne ein umfassendes Verständnis des Ausbruchs, der Symptome und des natürlichen Krankheitsverlaufs von MSD kann die Planung künftiger klinischer Studien schwierig sein. In dieser Arbeit haben wir eine systematische Suche nach Fallberichten, Fallserien und anderen klinischen Studien durchgeführt, die seit der Erstbeschreibung der MSD in der veröffentlichten Literatur zu finden sind. Soweit aus diesen veröffentlichten Berichten verfügbar, haben wir die systemischen Symptome, das Alter des Krankheitsbeginns und den Krankheitsverlauf extrahiert und eine Metaanalyse der Daten durchgeführt. In der Literatur fanden wir 75 relevante Veröffentlichungen, in denen 143 Personen mit 53 einzigartigen SUMF1-Mutationen beschrieben wurden. Wir fanden ein breites Spektrum an Phänotypen mit unterschiedlichem Schweregrad, Organbeteiligung und Alter bei Erkrankungsbeginn. Mit dieser retrospektiven Studie wollten wir in erster Linie eine Grundlage für künftige Studien zum natürlichen Krankheitsverlauf schaffen, Schlüsselvariablen zur Unterscheidung einzigartiger klinischer Subtypen identifizieren und die Breite des klinischen und Mutationsspektrums verstehen. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die komplizierte Genotyp-Phänotyp-Beziehung der MSD besser zu charakterisieren.
Schlagwörter: MSD; Multiple Sulfatase Defizienz; SUMF1; Multiple Sulphatase Defizienz; FGE