MicroRNAs, p16- und HPV-Status und transorale Lasermikrochirurgie im multimodalen Behandlungskonzept bei Oropharynxkarzinomen
MicroRNAs, p16- and HPV-status and transoral laser microsurgery in the multimodal treatment concept for oropharyngeal carcinoma
by Mahalia Zoe Anczykowski
Date of Examination:2023-11-16
Date of issue:2023-11-08
Advisor:Prof. Dr. Mark Jakob
Referee:Prof. Dr. Mark Jakob
Referee:Prof. Dr. Arndt Schilling
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-10185
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Abstract
English
Carcinomas of the head and neck region are worldwide among the most common malignant diseases. Of these, around 12 - 14% are oropharyngeal carcinomas. Transoral CO2-laser microsurgery is a less invasive procedure, which is stage-adapted combined with neck dissection and/or adjuvant radio(chemo)therapy. The value of adjuvant radiotherapy for carcinomas classified as pT1 - 2 pN1 has not yet been conclusively clarified and is the subject of current discussion. The development of a more precise and prognosis-adapted treatment could be supported by molecular markers such as p16-status, the detection of oncogenic human papillomavirus genotypes and/or the quantification of microRNAs. The results of a curatively intended treatment strategy based on tansoral laser microsurgery were investigated in patients with oropharyngeal carcinoma. The long-term results of adjuvant radiotherapy were moreover analyzed in patients with pT1 - 2 pN1 classified head and neck carcinoma without extracapsular extension of the lymph node metastasis and carcinoma-free resection margins. The p16-status, the detection of oncogenic human papillomaviruses and the expression of specific microRNAs in tissue of oropharyngeal carcinomas were analyzed in the context of patient, disease, therapy characteristics and prognosis. Treatment based on transoral laser microsurgery resulted in a five-year local control rate of 77.2% for the group of 368 patients with oropharyngeal carcinoma in a predominantly advanced stage. The estimates of overall survival, disease-specific survival and recurrence-free survival were 61.5%, 76.5% and 61.3%, respectively. Adjuvant radio(chemo)therapy and a positive p16-status were associated with a better prognosis in advanced disease. In 13%, a percutaneous feeding tube was required as part of surgical and radiotherapeutic treatment due to severe dysphagia or aspiration. This remained permanently until death or the last follow-up in only 6.5%. Perioperative tracheostomy was required in 3.8 % of treated patients. Of 65 patients with pT1 - 2 pN1 classified head and neck carcinoma of the oral cavity, oropharynx or hypopharynx, 32.3 % underwent adjuvant radiotherapy. This was associated with superior disease-specific and recurrence-free survival as well as a better local control rate. In advanced oropharyngeal carcinoma, positive p16-status was associated with a better prognosis, whereas human papillomavirus infection showed no association with superior prognosis. Taking both markers combined, the p16-status and evidence of human papillomavirus infection into account, the p16-positive groups and the double negative group showed comparably good overall survival, whereas human papillomavirus infection with negative p16-status had the least favorable prognostic outcome. Patients with p16-positive oropharyngeal carcinoma demonstrated a more favorable prognosis if they had never consumed tobacco, whereas those with former/ongoing tobacco consumption were closer to the less favorable prognosis of (ex-)smokers with p16-negative carcinoma. Higher miR-182-5p expression in p16-positive oropharyngeal carcinomas was associated with poorer disease-specific survival and higher miR-205-5p expression was associated with lower progression-free survival and an inferior local control rate. For miR-182-5p, a comparable trend was also seen for p16-negative carcinomas. The results of the present study showed good oncological and functional results for TLM-based multimodal therapy concept, not only for locally circumscribed but also for advanced oropharyngeal carcinomas. In addition, added value of adjuvant radiotherapy was also demonstrated for localized (pT1 - 2) carcinomas with a single ipsilateral lymph node metastasis without extracapsular extension (pN1). The p16-status was a marker of a more favorable prognosis in advanced oropharyngeal carcinomas, whereby tobacco consumption appears to abrogate the prognostic advantage. In advanced oropharyngeal carcinoma, human papillomavirus infection was not associated with increased prognosis. MicroRNAs may increase in significance as additional biomarkers for prognostic stratification, e.g. the expression of miR-182-5p and miR-205-5p in p16-positive oropharyngeal carcinomas.
Keywords: head and neck cancer; head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC); oropharyngeal squamous cell carcinoma; oropharyngeal cancer; squamous cell carcinoma; multimodal treatment concepts; carbon-dioxide laser; transoral laser microsurgery (TLM); postoperative radiotherapy; single lymph node metastasis; prognosis; human papillomavirus (HPV); p16; microRNA; miR-182-5p; miR-205-5p
German
Karzinome der Kopf-Hals-Region gehören weltweit zu den häufigsten Malignomerkrankungen. Davon sind etwa 12 – 14 % Oropharynxkarzinome. Die transorale CO2-Lasermikrochirurgie ist ein wenig invasives Verfahren, welches teilweise kombiniert mit einer Neck-Dissection und/oder adjuvanten Radio(chemo)therapie durchgeführt wird. Der Stellenwert einer adjuvanten Radiotherapie ist bei pT1 – 2 pN1 klassifizierten Karzinomen bisher nicht abschließend geklärt und Inhalt aktueller Diskussion. Die Entwicklung einer präziseren und prognoseadaptierten Behandlung könnte durch molekulare Marker wie dem p16-Status, dem Nachweis von onkogener Genotypen Humaner Papillomaviren und/oder der Quantifizierung von MicroRNAs unterstützt werden. Die Ergebnisse einer kurativ intendierten und auf der tansoralen Lasermikrochirurgie basierten Therapiestrategie wurden bei Patienten mit Oropharynxkarzinom untersucht. Die Langzeitergebnisse einer adjuvanten Radiotherapie wurden zusätzlich bei Patienten mit pT1 – 2 pN1 klassifiziertem Kopf-Hals-Karzinom ohne extrakapsuläres Wachstum der Lymphknotenmetastase und karzinomfreien Resektionsrändern analysiert. Der p16-Status, der Nachweis onkogener Humaner Papillomaviren und die Expression spezifischer MicroRNAs im Gewebe von Oropharynxkarzinomen wurden im Kontext von Patienten-, Erkrankungs-, Therapiecharakteristika und der Prognose untersucht. Die Therapie basierend auf der transoralen Lasermikrochirurgie ergab für das Kollektiv aus 368 Patienten mit einem Oropharynxkarzinom im überwiegend fortgeschrittenen Stadium eine Fünf-Jahres lokale Kontrollrate von 77,2 %. Die Schätzungen des Gesamtüberlebens, krankheitsspezifischen und rezidivfreien Überlebens betrugen 61,5 %, 76,5 % und 61,3 %. Eine stattgehabte adjuvante Radio(chemo)therapie und ein positiver p16-Status waren bei fortgeschrittenen Erkrankungen mit einer besseren Prognose assoziiert. Bei 13 % war im Rahmen der chirurgischen und radiotherapeutischen Behandlung eine perkutane Ernährungssonde aufgrund schwerer Dysphagie oder Aspiration erforderlich. Bei nur 6,5 % verblieb diese dauerhaft bis zum Tod oder letzten Nachbeobachtungszeitpunkt. Insgesamt erhielten 3,8 % der Patienten perioperativ eine Tracheotomie. Von 65 Patienten mit pT1 – 2 pN1 klassifiziertem Kopf-Hals-Karzinom der Mundhöhle, des Oro- oder Hypopharynx erfolgte bei 32,3 % eine adjuvante Radiotherapie. Diese war mit einem überlegenen krankheitsspezifischen und rezidivfreien Überleben sowie einer besseren lokalen Kontrollrate assoziiert. Bei fortgeschrittenen Oropharynxkarzinom war ein positiver p16-Status, nicht aber der Nachweis einer Infektion mit Humanen Papillomaviren mit einer besseren Prognose assoziiert. Unter Berücksichtigung des p16-Status und des Nachweises einer Infektion mit Humanen Papillomaviren zeigten die p16-positiven Gruppen und die doppelt negative Gruppe ein vergleichbar gutes Gesamtüberleben, wohingegen eine Infektion mit Humanen Papillomaviren bei negativem p16-Status die prognostisch ungünstigsten Ergebnisse aufwies. Patienten mit p16-positivem Oropharynxkarzinom demonstrierten eine günstigere Prognose, wenn diese nie Tabak konsumiert hatten, wohingegen sich jene mit ehemaligem/anhaltendem Tabakkonsum der ungünstigeren Prognose von (Ex-)Rauchern mit p16-negativem Karzinom annäherten. Eine höhere miR-182-5p Expression in p16-positiven Oropharynxkarzinomen war mit einem schlechteren krankheitsspezifischen Überleben und eine höhere miR-205-5p-Expression mit einem reduzierten progressionsfreien Überleben und einer unterlegenen lokalen Kontrollrate assoziiert. Für miR-182-5p zeigte sich ein vergleichbarer Trend auch für p16-negative Karzinome. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigten für das TLM-basierte multimodale Therapiekonzept gute onkologische und funktionelle Ergebnisse, nicht nur bei lokal umschriebenen sondern auch für fortgeschrittene Oropharynxkarzinome. Darüber hinaus wurde der Mehrwert einer adjuvanten Radiotherapie auch bei lokal begrenzten (pT1 – 2) Karzinomen mit einer singulären ipsilateralen Lymphknotenmetastase ohne extrakapsuläres Wachstum (pN1) dargestellt. Der p16-Status nicht aber ein Nachweis Humaner Papillomaviren zeigte sich als Marker einer günstigeren Prognose bei Oropharynxkarzinomen, wobei der Tabakkonsum den prognostischen Vorteil aufzuheben scheint. Als ergänzende Biomarker für eine prognostische Stratifizierung könnten MicroRNAs einen Stellenwert entwickeln, wofür sich für die Expression von miR-182-5p und miR-205-5p bei p16-positiven Oropharynxkarzinomen Hinweise zeigten.
Schlagwörter: Kopf-Hals-Karzinome; Oropharynxkarzinome; Oropharynx; Plattenepithelkarzinome; multimodale Therapiekonzepte; Transorale Lasermikrochirurgie; postoperative Radiotherapie; singuläre Lymphknotenmetastase; Prognose; Humane Papillomaviren; p16; MicroRNA; miR-182-5p; miR-205-5p
