Die Auswirkungen selektiver ERβ-Agonisten auf ERα-positive Brustkrebszellen hängen von den Expressionsniveaus der Östrogenrezeptoren ERα, ERβ und GPER1 und deren Regulation und Interaktion ab

by Leonie Kappel
Doctoral thesis
Date of Examination:2023-12-05
Date of issue:2023-12-04
Advisor:Prof. Dr. Carsten Gründker
Referee:Prof. Dr. Carsten Gründker
Referee:Prof. Dr. Heidi Hahn
Persistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-10209

 

 

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Abstract

English

Luminal A breast cancers represent the majority of all breast cancers and are more likely to recur and metastasise. In addition, resistance to tamoxifen is a major treatment problem and new therapeutic options are needed. The estrogen receptor beta (ERb) is thought to have a tumour suppressive effect by downregulating the expression of the estrogen receptor alpha (ERa). In some studies, the ERb agonists liquiritigenin and ERB-041 have already demonstated their potential as a treatment option for triple negative breast cancer (TNBC). This work has shown that the effect of ERb agonists on T47D is oncogenic, leading to a significant increase in viability and a tendency to increase migration and invasion. This can be explained, among other things, by GPER1 upregulation. In MCF7, the ERb agonists had a partial tumour suppressive or oncogenic effect, as shown by the significantly increased viability and significantly reduced invasion. The tumour suppressive effect was attributed to the downregulation of ESR1 and GPER1, which was also seen in triple negative HCC1806. In addition, analysis of an RNAseq of liquiritigenin-treated MCF7 showed that the ERb agonist upregulates oncogenic signalling pathways. These upregulated genes included the ESR1(ERa) signature genes RAB31 and filamin B or the interleukin JAK/STAT signalling pathway related genes JAK2, STAT5A, STAT6 and LAMC1. Furthermore, the differential quantitative receptor expression in qPCR was described as an additional explanation for the differential response of TNBC and ERa-positive cell lines to treatment with ERb agonists. In conclusion, the ERb agonists liquiritigenin and ERB-041 do not represent a safe therapeutic option for ERa-positive breast cancer, as their application can lead to a strong increase in viability and an oncogenic effect cannot be excluded.
Keywords: breast cancer; selective ERb agonists; GPER1; luminal A; ER positive breast cancer

German

Luminal A Mammakarzinome machen den Großteil aller Brustkrebserkrankungen aus und neigen häufiger zu Rezidiven und Metastasen. Zudem stellt die Tamoxifen-Resistenz ein großes Problem in der Therapie dar, weshalb neue Therapieoptionen benötigt werden. Dem Estrogenrezeptor beta (ERb) wird eine tumorsuppressive Wirkung zugeschrieben, da er die Expression des Estrogenrezeptors alpha (ERa) herunterreguliert. In einigen Studien stellten sich die ERb-Agonisten Liquiritigenin und ERB-041 bereits als vielversprechende Therapieoption beim triple negativen Brustkrebs (TNBC) dar. In dieser Arbeit zeigten die ERb-Agonisten eine tumorfördernde Wirkung auf die T47D, da sie zu einer signifikanten Steigerung der Viabilität und tendenziellen Steigerung der Migration und Invasion führten. Diese Effekte werden unter anderem durch eine Hochregulation von GPER1 erklärt. In MCF7-Zellen scheinen die ERb-Agonisten teilweise tumorsuppressiv oder onkogen zu wirken, was sich in einer signifikant gesteigerten Viabilität und einer signifikant verringerten Invasion zeigte. Die tumorsuppressive Wirkung wurde dabei durch die Herunterregulation des ESR1 und GPER1 erklärt, die auch bei den triple negativen HCC1806 beobachtet wurde. Zudem zeigte die Analyse eines RNAseq-Datensatzes von Liquiritigenin-behandelten MCF Zellen, dass onkogene Signalwege durch den ERb-Agonisten hochreguliert wurden. Die hierbei hochregulierten Gene umfassten unter anderem die ESR1(ERa)-Signatur Gene RAB31 und Filamin B sowie die mit Interleukinen und dem JAK/STAT-Signalweg assoziierten Gene JAK2, STAT5A, STAT6 und LAMC1. Darüber hinaus wurde als zusätzliche Erklärung für das unterschiedliche Ansprechen der TNBC und ERa-positiven Zelllinien auf die Behandlung mit ERb-Agonisten die unterschiedliche quantitative Rezeptorexpression in der qPCR beschrieben. Zusammenfassend ist festzuhalten, dass die ERb-Agonisten Liquiritigenin und ERB-041 keine sichere Therapieoption beim ERa-positiven Mammakarzinom darstellen, da es durch die Gabe zu einer starken Viabilitätssteigerung kommen kann und eine onkogene Wirkung nicht ausgeschlossen werden kann.
Schlagwörter: Mammakarzinom; selektive ER beta Agonisten; GPER1; Luminal A; ER positives Mammakarzinom