Effekte der transkutanen Vagusnervstimulation auf kardiovaskuläre und autonome Parameter
Effects of transcutaneous vagus nerve stimulation on cardiovascular and autonomic parameters
by Susann-Kristin Kieslich
Date of Examination:2024-02-13
Date of issue:2024-02-05
Advisor:Prof. Dr. Christoph Herrmann-Lingen
Referee:PD Dr. Dirk Czesnik
Referee:Prof. Dr. Margarete Schön
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Name:Promotionsarbeit S. Kieslich_Internet_final.pdf
Size:2.03Mb
Format:PDF
Abstract
English
Background: Different diseases, including cardiovascular and inflammatory diseases, are associated with a shift in sympathovagal balance in the sympathetic direction. Invasive vagus nerve stimulation is a treatment method for therapy-resistant epilepsy and depression and has also shown initial success in the treatment of cardiovascular and inflammatory diseases. However, the problem with this method are the side effects associated with implantation, which is why transcutaneous vagus nerve stimulation (tVNS) was developed. Little is yet known about this method. Although some of the first studies were able to demonstrate a shift in the vagal direction and an anti-inflammatory effect, these results are inconsistent. Therefore, the aim of this study was to clarify whether tVNS has an effect on the autonomic nervous system. Furthermore, an anti-inflammatory effect was also tested and a safety assessment was carried out due to the novel nature of this method. Methods: For this purpose, a randomized, placebo-controlled cross-over study was conducted in healthy 20 young (21 - 26 years) and 19 older (40 - 70 years) subjects. Both cohorts consisted of an equal number of men and women. The left tragus was stimulated in the intervention and the left earlobe in the control. The examinations took place on two different days. Stimulation was applied at 30 Hz, 250 µs and 20 mA. The effect on the parameters baroreceptor sensitivity (BRS), standard deviation of RR-intervals (SDNN), the root mean square of successive differences (RMSSD), high-frequency heart rate variability (HF-HRV), heart rate (HR), stroke volume (SV), total peripheral vascular resistance index (TPRI) as well as systolic (sBD) and diastolic blood pressure (dBD) was investigated. The observation period for the continuous beat-to-beat monitoring was a rhythmic breathing exercise at a respiratory rate of 12/min and 6/min for three minutes each. These took place at the end of the baseline, stimulation and recovery period. Each part lasted around 30 min. Blood was taken before and after the experiment to analyse the cytokines IL-1ß and IL-8. For the safety assessment, HR, sBD and dBD were measured as well as it was asked for discomfort and using a visual analog scale for pain. Result: The comparison between the intervention and control condition showed no difference for the parameters BRS, SDNN, RMSSD, HF-HRV and HR for the young and old cohort and for the overall cohort. The latter, consisting of subjects from the young and old cohorts, was considered to detect smaller effects. No clear difference could be detected for the parameters TPRI and SV. The examination of the cytokines revealed a difference between the conditions in the total cohort (IL-1ß: p<0.001; IL-8: p=0.035), in the old cohort (IL-1ß: p=0.001; IL-8: p=0.007) and in the young cohort (IL-1ß: p=0.012). It could be shown that the concentrations increased under the intervention condition. The safety assessment showed that the changes in HR, sBD and dBD were similar in the intervention and control conditions. The mean value of pain was 8.63 % in the intervention and 7.08 % in the control. None of the test subjects reported any discomfort. There was no difference between the conditions with regard to the degree of relaxation. Discussion: When comparing the conditions, there was no evidence of an effect of tVNS on the autonomic nervous system with regard to cardiovascular and autonomic parameters, neither in the stimulation nor in the recovery phase. Likewise, tVNS had no effect on the subjective degree of relaxation. Contrary to the expectation of an anti-inflammatory effect of tVNS, a pro-inflammatory effect was observed, which was particularly pronounced in the old cohort. These changes can best be interpreted in terms of a stress reaction. It is discussed whether wearing the clip electrode on the tragus was more unpleasant for the old cohort. A reaction to the stimulation of the vagus nerve itself is also possible. The safety assessment showed only moderate changes in HR, sBD and dBD and these changes like mild pain were comparable between conditions. Furthermore, since no subject experienced discomfort, tVNS can be considered safe. Further studies are therefore possible to clarify the many open questions about this new stimulation method.
Keywords: cardiovascular parameters; autonomic parameters; cytokines; safety assessment; healthy subjects; transcutaneous vagus nerve stimulation (tVNS)
German
Hintergrund: Verschiedene Erkrankungen, darunter kardiovaskuläre und entzündliche Erkrankungen, gehen mit einer Verschiebung des sympathovagalen Gleichgewichts in die sympathische Richtung einher. Die invasive Vagusnervstimulation ist eine Behandlungsmethode für therapieresistente Epilepsie und Depression und konnte auch bei der Behandlung kardiovaskulärer und entzündlicher Erkrankungen erste Erfolge zeigen. Das Problem dieser Methode sind jedoch die Nebenwirkungen, die mit einer Implantation verbunden sind, weshalb die transkutane Vagusnervstimulation (tVNS) entwickelt wurde. Über diese Methode ist bislang noch wenig bekannt. Zwar konnten manche der ersten Studien eine Verschiebung in die vagale Richtung sowie einen antientzündlichen Effekt nachweisen, doch sind diese Ergebnisse inkonsistent. Daher war es Ziel dieser Studie herauszufinden, ob die tVNS einen Effekt auf das autonome Nervensystem hat. Weiterhin sollte auch eine antiinflammatorische Wirkung überprüft und aufgrund des neuartigen Charakters dieser Methode eine Sicherheitsbeurteilung durchgeführt werden. Methoden: Zu diesem Zweck wurde eine randomisierte, placebokontrollierte Cross-over-Studie bei 20 gesunden jungen (21 – 26 Jahre) und 19 älteren (40 – 70 Jahre) Proband*innen durchgeführt. Beide Kohorten bestanden aus gleich vielen Männern und Frauen. Stimuliert wurde bei der Intervention der linke Tragus, bei der Kontrolle das linke Ohrläppchen. Die Untersuchungen fanden an zwei verschieden Tagen statt. Stimuliert wurde jeweils mit 30 Hz, 250 μs und 20 mA. Untersucht wurde der Effekt auf die Parameter Barorezeptorsensitivität (BRS), Standardabweichung aller RR-Intervalle (SDNN), Quadratwurzel des Mittelwerts der Summer aller quadrierter Differenzen aufeinanderfolgender RR-Intervalle (RMSSD), hochfrequente Herzratenvariabilität (HF-HRV), Herzrate (HR), Schlagvolumen (SV), totaler peripherer Widerstandsindex (TPRI) sowie systolischer (sBD) und diastolischer Blutdruck (dBD). Der Betrachtungszeitraum für die kontinuierliche Schlag-zu-Schlag-Aufzeichnung waren je drei-minütige Taktatmungen mit einer Atemfrequenz von 12/min und 6/min. Diese fanden am Ende der Ausgangs-, Stimulations-, und Erholungsphase statt. Jede dieser Phasen dauerte ca. 30 min. Für die Untersuchung der Zytokine IL-1ß und IL-8 wurde zu Sitzungsbeginn und -ende Blut abgenommen. Für die Sicherheitsbeurteilung wurde neben HR, sBD und dBD nach Unwohlsein und mittels visueller Analogskala nach Schmerzen gefragt. Nach einer Entspannungsveränderung wurde ebenfalls mittels visueller Analogskala gefragt. Ergebnis: Der Vergleich zwischen Interventions- und Kontrollbedingung ergab für die Parameter BRS, SDNN, RMSSD, HF-HRV und HR keinen Unterschied für die junge und alte Kohorte sowie für die Gesamtkohorte. Letztere, bestehend aus den Proband*innen der jungen und alten Kohorte, wurde zur Detektion kleinerer Effekte betrachtet. Auch konnte kein eindeutiger Unterschied für die Parameter TPRI und SV nachgewiesen werden. Die Untersuchung der Zytokine ergab einen Unterschied zwischen den Bedingungen bei der Gesamtkohorte (IL-1ß: p<0,001; IL-8: p=0,035), bei der alten Kohorte (IL-1ß: p=0,001; IL-8: p=0,007) und bei der jungen Kohorte (IL-1ß: p=0,012). Es konnte gezeigt werden, dass die Konzentrationen unter der Interventionsbedingung anstiegen. Die Sicherheitsbeurteilung zeigte, dass bei Interventions- und Kontrollbedingung die Veränderungen von HR, sBD und dBD ähnlich waren. Der Mittelwert der Schmerzen betrug 8,63 % bei der Intervention und 7,08 % bei der Kontrolle. Ein Unwohlwohlsein gab keiner der Testpersonen an. Ein Unterschied zwischen den Bedingungen hinsichtlich des Entspannungsgrads war nicht nachzuweisen. Diskussion: Beim Vergleich zwischen den Bedingungen ließ sich bezüglich der kardiovaskulären und autonomen Parameter weder in der Stimulations- noch in der Erholungsphase ein Effekt der tVNS auf das autonome Nervensystem nachweisen. Ebenfalls hatte die tVNS keinen Einfluss auf den subjektiven Grad der Entspannung. Entgegen der Erwartung einer antiinflammatorischen Wirkung der tVNS war ein proinflammatorischer Effekt zu erkennen, der besonders groß in der alten Kohorte ausgeprägt war. Interpretieren lassen sich diese Veränderungen am ehesten im Sinne einer Stressreaktion. Diskutiert wird, ob für die alte Kohorte das Tragen der Clip-Elektrode am Tragus unangenehmer war. Ebenso ist eine Reaktion auf die Stimulation des Nervus vagus an sich möglich. Bei der Sicherheitsbeurteilung waren nur moderate Veränderungen von HR, sBD und dBD nachzuweisen und diese Veränderungen waren wie die leichten Schmerzen zwischen den Bedingungen vergleichbar. Da außerdem ein Unwohlsein bei keiner Testperson auftrat, lässt sich die tVNS als sicher beurteilen. Weitere Studien sind somit möglich, um die vielen offenen Fragen zu dieser neuen Stimulationsmethode zu klären.
Schlagwörter: kardiovaskuläre Parameter; autonome Parameter; Zytokine; Sicherheitsbeurteilung; gesunde Versuchspersonen; transkutane Vagusnervstimulation (tVNS)