Der Einfluss von Aβ4-42 auf die Kognition und die Anwendung von Suchstrategien im Morris Water Maze im Tg4-42-Mausmodell
by Nadine Curdt
Date of Examination:2024-04-04
Date of issue:2024-03-25
Advisor:Prof. Dr. Thomas A. Bayer
Referee:Prof. Dr. Thomas A. Bayer
Referee:Prof. Dr. Christine von Arnim
Referee:Prof. Dr. Thomas Meyer
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-10405
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Abstract
English
The relevance of Alzheimer's dementia for our society is increasing. Soluble amyloid beta (Aβ) plays a particularly important role in the genesis of this disease. Aβ4-42 in particular, which is truncated before the fourth position of the amino acid sequence, is not only one of the most common forms in human Alzheimer's brains, but is also characterized by particularly high toxicity. In the Tg4-42 mouse model, which is characterized by the exclusive expression of soluble Aβ4-42, a significant cognitive decline with increasing age can also be observed. Using search strategy analysis, which allows a distinction between allocentric and egocentric reference systems, early deficits in Tg4-42 mice at three months of age have now been identified for the first time in the Morris Water Maze. The three-month-old transgenic animals switch to spatially specific search strategies in acquisition training later than the wildtypes of the same age. With increasing age, these deficits of the mouse line in spatial reference memory increase again. Interestingly, working memory, tested using the Cross Maze Test, remains intact across the age groups. As a correlate to these observations, soluble Aβ4-42 was detected in hippocampal neurons using diaminobenzidine (DAB) staining. Between the three- and seven-month-old mice of this line, there was a 45% neuronal loss in CA1. Between the seven- and 12-month-old Tg4-42 mice, the number of nerve cells remained constant. The first motor deficits were observed in the Balance Beam at 12 months. The Elevated Plus Maze and the Open Field were used to test anxiety behavior. There were no test- overarching abnormalities. This work shows that soluble Aß4-42 induces a pronounced cognitive decline due to its toxicity and thus represents an excellent target for therapeutic strategies. Furthermore, search strategy analysis proved to be an even more specific and sensitive method for detecting deficits in spatial reference memory. It therefore holds great potential for experimental studies and possibly also with regard to early diagnosis.
Keywords: Tg4-42; Alzheimer; search strategy; Morris Water Maze; Amyloid; Aβ4-42; Balance Beam; Anxiety; mouse; behavior
German
Die Relevanz der Alzheimer Demenz für unsere Gesellschaft nimmt immer mehr zu. Eine besonders bedeutende Rolle bei der Genese dieser Erkrankung spielt lösliches Amyloid Beta (Aβ). Insbesondere Aβ4-42, welches vor der vierten Stelle der Aminosäuresequenz trunkiert wurde, ist nicht nur eine der häufigsten Formen in menschlichen Alzheimer-Gehirnen, sondern zeichnet sich auch durch eine besonders hohe Toxizität aus. Auch im Tg4-42- Mausmodell, welches sich durch die exklusive Expression von löslichem Aβ4-42 auszeichnet, lässt sich ein signifikanter kognitiver Zerfall mit zunehmendem Alter beobachten. Mittels Suchstrategieanalyse, welche eine Unterscheidung zwischen allozentrischen und egozentrischen Referenzsystemen erlaubt, konnten nun erstmals frühe Defizite der Tg4-42-Mäuse mit drei Monaten im Morris Water Maze festgestellt werden. Dabei wechseln die dreimonatigen transgegen Tiere später zu räumlich-spezifischen Suchstrategien im acquisition training als die gleichaltrigen Wildtypen. Mit steigendem Alter nehmen diese Defizite der Mauslinie im räumlichen Bezugsgedächtnis nochmals zu. Interessanterweise bleibt das Arbeitsgedächtnis, getestet mittels Cross Maze Test, über die Altersgruppen hinweg intakt. Als Korrelat zu diesen Beobachtungen konnte in hippokampalen Neuronen lösliches Aβ4-42 mittels Diaminobenzidin (DAB) -Färbung nachgewiesen werden. Zwischen den drei- und siebenmonatigen Mäusen dieser Linie zeigt sich ein Nervenzellverlust in CA1 von 45 %. Zwischen den sieben- und 12-monatigen Tg4-42-Mäusen bleibt die Nervenzellzahl konstant. Erste motorische Defizite ließen sich im Balance Beam mit 12 Monaten feststellen. Zur Testung des Angstverhaltens erfolgte die Durchführung des Elevated Plus Maze und des Open Fields. Testübergreifende Auffälligkeiten gab es dabei nicht. Diese Arbeit zeigt, dass lösliches Aß4-42 durch seine Toxizität einen ausgeprägten kognitiven Zerfall induziert und somit ein exzellentes Target für Therapiestrategien darstellt. Des Weiteren stellte sich die Suchstrategieanalyse als noch spezifischere und sensitivere Methode zur Detektion von Defiziten im räumlichen Bezugsgedächtnis heraus. Sie birgt somit viel Potential für experimentelle Studien und möglicherweise auch in Bezug auf eine frühzeitige Diagnostik.
Schlagwörter: Tg4-42; Amyloid; Aβ4-42; Morris Water Maze; Suchstrategie; Alzheimer; Balance Beam; Angst; Verhalten
