Dendritisches Polyglycerolsulfat als neues Therapeutikum der akuten GvHD
by Marie-Sophie Sorns née Biermann
Date of Examination:2024-04-10
Date of issue:2024-04-26
Advisor:Prof. Dr. Tobias Legler
Referee:Prof. Dr. Holger Reichardt
Referee:Prof. Dr. Michael P. Schön
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-10448
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Format:PDF
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Abstract
English
Despite decades of research, acute GvHD (aGvHD) remains to be one of the leading causes of increased mortality and morbidity for patients following stem cell transplantation. Due to the limited therapeutic options for the treatment of aGVHD, the development of new anti-inflammatory and immunosuppressive substances is of particular interest of research. In this context, a promising new substance could be dendritic polyglycerol sulfate (dPGS). In contrast to unfractionated heparin, this highly branched heparin derivative shows an increased anti-inflammatory and reduced anticoagulant effect. The main aim of this study was to test the therapeutic effect of dPGS in the mouse model of aGVHD using different concentrations and types of application methods. It was found that an intravenous application of 5mg/kg bodyweight (bw) of dPGS led to a significantly increased survival rate and an increase in the clinical score of these aGvHD mice. Furthermore, it was shown that the number of CD4+ and CD8+ T cells could be reduced in mice treated intravenously with 5 mg/kg bw of dPGS. In addition, treatment with 5 mg/kg bw of dPGS was shown to reduce the number of T cells that produce tumour necrosis factor alpha. In contrast, a high concentration of dPGS and subcutaneous application of the substance several times a week did not lead to any positive therapeutic effect in the treatment of GvHD in the mouse model, so that a narrow therapeutic range can be assumed.
Keywords: aGvHD; dPGS; heparin derivative
German
Trotz jahrzehntelanger Forschung stellt die akute GvHD (aGvHD) weiterhin eine der führenden Ursachen für eine erhöhte Mortalität und Morbidität für Patienten nach einer Stammzelltransplantation dar. Aufgrund der begrenzten Therapieoptionen zur Behandlung der aGVHD ist die Entwicklung neuer antiinflammatorischer und immunsuppressiver Substanzen im besonderen Interesse der Forschung. In diesem Zusammenhang könnte eine neue vielversprechende Substanz das dendritische Polyglycerolsulfat (dPGS) sein. Dieses hochverzweigte Heparin-Derivat zeigt im Gegensatz zu unfraktioniertem Heparin eine erhöhte antiinflammatorische als auch eine reduzierte antikoagulierende Wirkung. Wesentliches Ziel dieser Arbeit war es, den therapeutischen Effekt von dPGS im Mausmodell der aGVHD anhand verschiedener Konzentrationen und Applikationsarten zu prüfen. Es konnte festgestellt werden, dass eine intravenöse Applikation von 5mg/kg KG dPGS zu einer signifikant erhöhten Überlebensrate und Steigerung des klinischen Scores dieser aGvHD Mäuse führte. Des Weiteren zeigte sich, dass bei Mäusen, welche mit 5 mg/kg KG dPGS intravenös behandelt wurden, die Anzahl der CD4+- und CD8+-T-Zellen gesenkt werden konnte. Zusätzlich wurde nachgewiesen, dass eine Behandlung mit 5 mg/kg KG dPGS die Anzahl der T-Zellen, welche den Tumornekrosefaktor Alpha produzieren, senkt. Im Gegensatz dazu führte eine hohe Konzentration von dPGS sowie eine mehrfach wöchentlich subkutane Applikation der Substanz zu keinem positiven therapeutischen Effekt bei der Behandlung der GvHD im Mausmodell, sodass von einer engen therapeutischen Breite auszugehen ist.
Schlagwörter: aGvHD; dPGS; Heparin-Derivat
