| dc.contributor.advisor | Zerr, Inga Prof. Dr. | |
| dc.contributor.author | Hermann, Peter | |
| dc.date.accessioned | 2019-06-27T13:12:48Z | |
| dc.date.available | 2019-07-26T22:50:02Z | |
| dc.date.issued | 2019-06-27 | |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/21.11130/00-1735-0000-0003-C147-3 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-7519 | |
| dc.language.iso | deu | de |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | |
| dc.subject.ddc | 610 | de |
| dc.title | Biomarker in der Diagnostik und Differentialdiagnostik der vaskulären Demenz bei zerebraler Mikroangiopathie | de |
| dc.type | doctoralThesis | de |
| dc.title.translated | Biomarker in the differential diagnosis of vascular dementia caused by cerebral small vessel disease | de |
| dc.contributor.referee | Zerr, Inga Prof. Dr. | |
| dc.date.examination | 2019-07-10 | |
| dc.description.abstractger | ZIELE UND HNTERGRUND:
Die vaskuläre Demenz (VD) bei zerebraler Mikroangiopathie (CSVD) ist nach der Alzheimer-Demenz (AD) eines der häufigsten demenziellen Syndrome. Die differentialdiagnostische Abgrenzung, insbesondere zur AD, ist jedoch schwierig. Die etablierten Bildgebungsmarker (z.B. ischämische subkortikale Läsionen) sind nicht sehr spezifisch, da sie auch bei gesunden älteren Menschen sowie bei der AD im Rahmen einer sogenannten Mischdemenz (MD) auftreten können. Ziel des Studienprojektes war es, anhand einer klinischen Fall-Kontrollstudie Biomarker zu identifizieren bzw. zu validieren, die im Rahmen die Differenzierung der verschiedenen demenziellen Erkrankungen nützlich sein können.
METHODEN:
Von 2007 bis 2012 wurden im Rahmen der Studie „Untersuchungen zur prognostischen Aussagekraft von liquorchemischen Markern in der Diagnostik und Differentialdiagnostik der CJK und vaskulärer Demenzen“ 236 Patienten eingeschlossen. Ein- bzw. Ausschlusskriterien waren das Vorhandensein von subkortikalen Läsionen in der MRT ohne klinische und radiologische Zeichen eines Schlaganfalls innerhalb der letzten 8 Wochen. Es wurden u.a. die Daten der MRT, der neuropsychologischen Testung und Bioproben (Blut, Liquor) gesammelt. Die Dissertation beinhaltet drei Publikationen, bei denen Daten und Bioproben der genannten Studie verwendet wurden.
ERGEBNISSE:
Publikation I: CSF biomarkers and neuropsychological profiles in patients with cerebral small-vessel disease: Die Liquormarker Tau und pTau zeigten sich in den Gruppen AD und MD im Vergleich zu VD und Kontrollen (CSVD ohne kognitive Defizite) signifikant erhöht. Der Albumin-Quotient hingegen war nur in der Gruppe VD signifikant erhöht. Die Analyse der kognitiven Skalen zeigte, dass der Quotient aus den Werten für Gedächtnis und exekutive Funktionen bei VD im Vergleich zu Kontrollen und MD erhöht war. Für die AD-Gruppe lagen diesbezüglich keine Daten vor. Der Albumin-Quotient (Liquor/Serum) korrelierte negativ mit den Punktzahlen für exekutive Funktionen in VD, MD und Kontrollen.
Publikation II: Cytokine profiles and role of cellular PrP in patients with vascular dementia and vascular encephalopathy: Es ließen sich in Serum und Liquor Muster mit signifikanten Alterationen mehrerer pro- und anti-inflammatorischer Zytokine in Gruppen mit AD, VD und VE (CSVD ohne kognitive Defizite) zeigen. Innerhalb der Kohorte mit CSVD (VD + VE) waren die Immunmarker-Profile eher vom Ausmaß der subkortikalen ischämischen Läsionen als von kognitiven Defiziten abhängig. IL-6 (Liquor) und MIP-1b (Liquor und Serum) waren hingegen in AD und VD erhöht. Es zeigten sich zudem in der CSVD-Kohorte im Vergleich zu AD und Kontrollen alterierte PrPC-Konzentrationen (erhöht im Liquor, erniedrigt im Serum).
Publikation III: Cerebrospinal fluid biomarkers of Alzheimer’s disease show different but partially overlapping profile compared to Vascular dementia: Es wurden Konzentrationen mehrerer potentieller und bekannter Liquor-Biomarker bestimmt. Die Ergebnisse wurden anhand einer zweiten, unabhängigen Kohorte validiert. Die AD- Gruppen zeigten dabei charakteristische Profile (Tau und pTau erhöht, aβ1-42 erniedrigt), wobei sich die Subgruppen rapid-progressive AD und AD sowie VE und VD jeweils nicht signifikant voneinander unterschieden. S100b und YKL-40 waren bei AD, die Proteine 14-3-3 bei AD und VD im Vergleich zu Kontrollen erhöht. Eine Diskrimination zwischen AD und VD anhand einzelner Marker war nicht zufriedenstellend. Es konnte jedoch eine hohe diagnostische Genauigkeit mittels Berechnung des Aβ 1-42/pTau–Quotienten erreicht werden.
SCHLUSSFOLGERUNG:
Die Publikationen lieferten schlüssige Daten, welche als Grundlage zur verbesserten klinischen Differenzierung von AD, VD und MD dienen können. Die Ergebnisse zu den Tau-, und Amyloid-Markern zeigten hohe Übereinstimmungen mit den wenigen zum damaligen Zeitpunkt in der Literatur vorliegenden Daten sowie den aktuellen Forschungskriterien, die auf eine Biomarker-basierte Diagnostik im Bereich der demenziellen Syndrome hinwirken. Die Ergebnisse bzgl. des erhöhten Albumin-Quotienten (als Marker für eine Funktionseinschränkung der Blut-Hirn-Schranke) wurden durch andere Arbeiten reproduziert und stehen im Einklang mit gängigen Modellen der Pathophysiologie der VD. | de |
| dc.description.abstracteng | AIMS AND BAKCGROUND:
Besides Alzheimer’s disease (AD), Vascular dementia (VD) caused by cerebral small vessel disease (CSVD) is one of the most common causes of dementia but differential diagnosis, especially the discrimination of VD and AD, is still difficult. Established imaging markers of VD (e.g. MRI white matter hyperintensities [WMH]) are not specific and can be found in aged healthy people or in patients with mixed dementia (MD). The aim of this project was to identify and validate biomarkers that may become useful in the differential diagnoses of dementia by analyzing data from a case-control study.
METHODS:
Between 2007 and 2012, 236 patients were recruited for the study “Investigation of the prognostic potential cerebrospinal fluid biomarkers in the differential diagnosis of CJD and vascular dementia”. Inclusion criteria were the presence of WMH on MRI scans and the absence of clinical or radiological evidence of a stroke within the last 8 weeks. Data from MRI, medical history, and neuropsychological assessment as well as biological samples (blood and cerebrospinal fluid [CSF]) were collected. This thesis includes three published articles that used data from the aforementioned study.
RESULTS:
Publication I: CSF biomarkers and neuropsychological profiles in patients with cerebral small-vessel disease: CSF Tau and pTau were significantly elevated in the groups with AD and MD compared to VD and controls (CSVD without cognitive deficits). The albumin ratio (CSF/serum) was elevated in VD compared to all other groups. Analyses of cognitive assessment scales showed that the ratio of scores for memory and executive functions was elevated in VD compared to MD and controls. For AD patients, no data was available. A negative correlation between albumin ratio and executive function could be observed in VD, MD and controls.
Publication II: Cytokine profiles and role of cellular PrP in patients with vascular dementia and vascular encephalopathy: Different patterns of alterations of several anti- and pro-inflammatory cytokines in CSF and serum were identified in groups with AD, VD, VE (vascular encephalopathy: CSVD without cognitive deficits. In patients with CSVD (VD + VE), cytokine-profiles were rather associated with WMH severity than with cognitive performance. IL-6 (CSF) and MIP-1b (CSF and serum) were elevated in AD and VD. PrPC concentrations were altered in VE and VD compared to AD and controls (elevated in CSF, decreased in serum).
Publication III: Cerebrospinal fluid biomarkers of Alzheimer’s disease show different but partially overlapping profile compared to Vascular dementia: Concentrations of several potential and established CSF biomarkers were analyzed and results were validated in an independent cohort. AD groups showed a characteristic profile (Tau and pTau increased, aβ1-42 decreased). Subgroup analyses showed no significant differences between rapid-progressive AD und AD as well as between VE and VD. S100b and YKL-40 were increased in AD, proteins 14-3-3 were increased in AD and VD compared to controls. Single biomarkers could differentiate AD and VD in a satisfying way but a high diagnostic accuracy could be achieved by applying the Aβ1-42/pTau ratio.
CONCLUSIONS:
The articles give conclusive data that may become useful in the clinical differentiation of AD, VD and MD. The results of Tau and amyloid marker analyses are in line with data that was found in the literature and with recently proposed diagnostic research criteria that aim to diagnose different dementia entities based on biomarkers rather than on clinical syndromes. Concerning the elevation of the albumin ratio (as a marker of blood-brain-barrier disturbance), the findings are coherent with common models of the pathologic mechanisms of VD and have been reproduced by other groups. | de |
| dc.contributor.coReferee | Trenkwalder, Claudia Prof. Dr. | |
| dc.subject.ger | Vaskuläre Demenz | de |
| dc.subject.ger | Liquor cerebrospinalis | de |
| dc.subject.ger | Biomarker | de |
| dc.subject.ger | Zerebrale Mikroangiopathie | de |
| dc.subject.ger | Alzheimer Demenz | de |
| dc.subject.ger | Diagnose | de |
| dc.subject.eng | Vascular Dementia | de |
| dc.subject.eng | Cerebrospinal fluid | de |
| dc.subject.eng | Biomarker | de |
| dc.subject.eng | Cerebral small vessel disease | de |
| dc.subject.eng | Alzheimer's Disease | de |
| dc.subject.eng | Diagnosis | de |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-21.11130/00-1735-0000-0003-C147-3-2 | |
| dc.affiliation.institute | Medizinische Fakultät | de |
| dc.subject.gokfull | Medizin (PPN619874732) | de |
| dc.subject.gokfull | Neurologische Diagnostik, Neuroradiologie (PPN619876263) | de |
| dc.description.embargoed | 2019-07-26 | |
| dc.identifier.ppn | 1668074567 | |