Einfluss des HCN-Kanalblockers Ivabradin auf die Kontrastsensitivität und zeitliche Auflösung der Signalverarbeitung in der Retina

Lauterbach, Larissa Selena

dc.contributor.advisor	Gollisch, Tim Prof. Dr.
dc.contributor.author	Lauterbach, Larissa Selena
dc.date.accessioned	2020-03-20T12:02:03Z
dc.date.available	2020-07-16T22:50:02Z
dc.date.issued	2020-03-20
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/21.11130/00-1735-0000-0005-1366-3
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.53846/goediss-7922
dc.language.iso	deu	de
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subject.ddc	610	de
dc.title	Einfluss des HCN-Kanalblockers Ivabradin auf die Kontrastsensitivität und zeitliche Auflösung der Signalverarbeitung in der Retina	de
dc.type	doctoralThesis	de
dc.title.translated	The effect of the HCN channel blocker Ivabradin on the contrast sensitivity and frequency resolution of the Retina	de
dc.contributor.referee	Wichmann, Carolin Prof. Dr.
dc.date.examination	2020-04-22
dc.description.abstractger	HCN-Kanäle (Hyperpolarization-Activated Cyclic Nucleotide-Gated Cation Channels) sind spannungs-gesteuerte Ionenkanäle, die sich u. a. im Reizleitungssystem des Herzes, im Skelettmuskel und im zentralen Nervensystem (ZNS) befinden und dort an der Steuerung wichtiger physiologischer Funktionen beteiligt sind. Auch in der Netzhaut, die einen Teil des ZNS darstellt, werden HCN-Kanäle exprimiert. Die Erkenntnisse über ihren Beitrag zur Signalcodierung in der Netzhaut sind bislang noch lückenhaft. Durch die Einführung des HCN-Kanalblockers Ivabradin, einem Medikament zur symptomatischen Behandlung der chronisch stabilen Angina pectoris, wurde das Interesse an HCN-Kanälen in der Netzhaut befeuert. Ivabradin ruft als häufigste Nebenwirkung bei circa 15% der Patienten eine passagere Scheinwahrnehmung von Licht (sogenannte Phosphene) hervor, die insbesondere bei abrupten Wechseln der Lichtintensität auftritt. Der Entstehungsmechanismus ist noch nicht gänzlich geklärt und man nimmt als plausible Ursache die Interaktion von Ivabradin mit den HCN-Kanälen in der Retina an. Es ist nur wenig darüber bekannt, wie sich die pharmakologische Blockade der HCN-Kanäle auf die Signalverarbeitung in der Netzhaut und das Sehvermögen auswirkt. Die vorliegende Studie hatte zum Ziel, diesen Zusammenhang näher zu beleuchten. Es wurde untersucht, wie sich die zwei wesentlichen Eigenschaften der Netzhaut, ihre Kontrast- und Frequenzsensitivität, unter HCN-Kanalblockade mit Ivabradin veränderten. Für die Experimente wurden die Signale von Ganglienzellen explantierter Mäuseretinae mittels Multielektroden-Arrays extrazellulär abgeleitet. Ganglienzellen stellen die letzten Neurone im Netzwerk der Retina dar und liefern das Endergebnis der retinalen Signalverarbeitung. Unter Lichtstimulation mit spezifischen Reizmustern (Stimuli) wurden der Netzhaut verschiedene Kontraste bzw. Frequenzen präsentiert, um eine Bandbreite von in der Natur befindlichen Lichtverhältnissen im mesopischen Bereich zu imitieren und ON- und OFF-Ganglienzellen zu stimulieren. Anschließend wurden die Ableitungen offline analysiert und für jede einzelne Ganglienzelle ihre Kontrast- respektive Frequenzschwelle definiert. Es konnte nachgewiesen werden, dass Ivabradin die Ganglienzellsignale beeinflusst und zu Veränderungen ihrer Kontrastsensitivität, ihres zeitlichen Auflösungsvermögens und ihrer Feuerrate führt. Sowohl bei den ON- als auch OFF-Ganglienzellen sanken die Kontrastschwellen durch HCN-Kanalblockade statistisch signifikant ab, d. h. sie reagierten empfindlicher auf geringe Kontrastabweichungen. Dieser Befund lässt vermuten, dass irrelevante, normalerweise unterschwellige Signale nicht mehr herausgefiltert, sondern von der Netzhaut an das Gehirn weitergeleitet werden könnten. Dies wäre eine mögliche Erklärung für die visuellen Störungen unter Ivabradintherapie. OFF-Ganglienzellen zeigten zudem signifikant herabgesetzte Frequenzschwellen, da sie unter Ivabradineinfluss schlechter auf höhere Frequenzen reagierten. Bei den ON-Ganglienzellen veränderten sich die Frequenzschwellen in beide Richtungen: ein Teil der ON-Ganglienzellen konnte hohe Frequenzen besser, der andere Teil schlechter erfassen. Auch die Feuerraten der Ganglienzellen waren durch Ivabradin beeinflusst. Während sich bei den ON-Ganglienzellen eine tendenzielle Zunahme zeigte, nahmen die Feuerraten der OFF-Ganglienzelle dezent ab. Einen eindeutigen Zusammenhang zwischen den veränderten Feuerraten und Frequenzschwellen ließ sich nicht nachweisen. Offenbar kommt es durch Ivabradin zu uneinheitlichen Veränderungen der Frequenzsensitivität und Antwortreaktion von ON- und OFF-Ganglienzellen. Die Übermittlung des Ungleichgewichts zwischen ON- und OFF-Ganglienzellen an das Gehirn könnte eine Fehlinterpretation der visuellen Information hervorrufen und eine weitere potenzielle Erklärung für die Entstehung von Phosphenen bei der therapeutischen Einnahme von Ivabradin darstellen.	de
dc.description.abstracteng	HCN-channels (Hyperpolarization-Activated Cyclic Nucleotide-Gated Cation Channels) are integral membrane proteins that serve as nonselective voltage-gated cation channels. In mammals, they are expressed in heart, muscle and nervous system and contribute to excitability in single cells and synaptic networks. HCN channels are also expressed in the retina. Experimental evidence indicates that HCN channels play a major role in controlling the signal transduction in the retinal network. Nevertheless, the knowledge about physiologic functions of the retinal HCN channels are still incomplete. Ivabradine, an oral medication to treat worsening of symptomatic chronic heart failure, is a selective HCN channel-blocker that causes visual side effects. About 15% of the treated patients are affected by spontaneous luminous phenomena, so called phosphenes. It is thought that Ivabradine induces these light perceptions by blocking HCN channels of retinal cells. How Ivabradine affects the signalling network of the retina is a topic of recent scientific investigations. In the present study, we show the implications of HCN channels to the signalling of retinal ganglion cells, the output cells of the retina. We probed explanted murine retinas with appropriate light stimuli to imitate different contrasts and frequencies of visual scenes in the mesopic range. The experiments were carried out both with and without HCN channel inhibition by temporary use of Ivabradine diluted in the buffer-solution. The action-potentials of both ON- and OFF-ganglion cells were recorded using planar microelectrode arrays (MEA) and analysed offline. Based on the responses to the stimuli we defined the contrast and frequency thresholds of individual ganglion cells before, during and after HCN channel inhibition. We found that the ganglion cells were affected by Ivabradine and their sensitivity to contrasts and frequencies as well as their spiking behaviour changed. HCN channel inhibition caused a lower contrast threshold, possibly leading to signalling of irrelevant noise to the brain which in turn is interpreted as a visual stimulus. This supports the idea that higher retina activity may cause phosphenes in patients treated with Ivabradine. Furthermore, the sensitivity to high frequencies is changed: OFF-ganglion cells have lower frequency thresholds, thus react less sensitive to high frequencies while ON-ganglion cells show inconsistent signalling (some are more, some are less sensitive to high frequencies). In addition, the firing rates of all ganglion cells were affected by Ivabradine. These findings underline the contribution of HCN channels to proper signalling in the retina. Alteration of the ganglion cell signals due to HCN channel inhibition with Ivabradin may be a cause for the visual side effects in patients treated with Ivabradine.	de
dc.contributor.coReferee	Meyer, Thomas Prof. Dr.
dc.subject.ger	Retina	de
dc.subject.ger	Ganglienzellen	de
dc.subject.ger	HCN-Kanäle	de
dc.subject.ger	Ivabradin	de
dc.subject.ger	Kontrastsensitivität	de
dc.subject.ger	Frequenzauflösung	de
dc.subject.eng	retina	de
dc.subject.eng	ganglion cells	de
dc.subject.eng	HCN channels	de
dc.subject.eng	Ivabradine	de
dc.subject.eng	contrast sensitivity	de
dc.subject.eng	frequency resolution	de
dc.identifier.urn	urn:nbn:de:gbv:7-21.11130/00-1735-0000-0005-1366-3-4
dc.affiliation.institute	Medizinische Fakultät	de
dc.subject.gokfull	Ophthalmologie (PPN619876239)	de
dc.description.embargoed	2020-12-31
dc.identifier.ppn	1693110555
dc.date.ppexamination	2020-07-09