| dc.contributor.advisor | Schmidt, Jens Prof. Dr. | |
| dc.contributor.author | Jouvenal, Pia Vanessa | |
| dc.date.accessioned | 2021-10-08T13:24:01Z | |
| dc.date.available | 2021-10-15T00:50:08Z | |
| dc.date.issued | 2021-10-08 | |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/21.11130/00-1735-0000-0008-5938-6 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-8860 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-8860 | |
| dc.language.iso | deu | de |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | |
| dc.subject.ddc | 610 | de |
| dc.title | Humane Immunglobuline als Therapie im Mausmodell der Muskeldystrophie Duchenne | de |
| dc.type | doctoralThesis | de |
| dc.title.translated | Human immunoglobulins as therapy in a mouse model of Duchenne muscular dystrophy | de |
| dc.contributor.referee | Schmidt, Jens Prof. Dr. | |
| dc.date.examination | 2021-10-07 | |
| dc.description.abstractger | Die x-chromosomal rezessiv vererbte Muskeldystrophie vom Typ Duchenne (DMD) ist die häufigste genetische Muskelerkrankung im Kindesalter. Bei den Patienten kommt es zu einem progredienten Verlust der Muskelkraft, einer kardiopulmonalen Funktionseinschränkung und einem vorzeitigen Tod. Dystrophin ist ein subsarkolemmales Strukturprotein und Teil des sogenannten Dystrophinglykoproteinkomplex. Ein Dystrophinmangel führt zu einer subsarkolemmalen Instabilität, einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber mechanischem Stress und einem Ersatz von Muskelgewebe durch Fett- und Bindegewebe. Darüber hinaus kommt es zu einer Begleitentzündung in dystrophindefizienter Muskulatur. In zahlreichen Studien konnte gezeigt werden, dass eine langjährige Behandlung mit Glukokortikosteroiden (GS) das Fortschreiten der DMD verzögert und die Lebenserwartung der Patienten verlängert. Allerdings ist der Einsatz von GS durch ein ungünstiges Nebenwirkungsprofil eingeschränkt, sodass nach einer alternativen immunsuppressiven Behandlung gesucht wird. Ein alternativer Therapieansatz besteht in der Gabe von humanen Immunglobulinen (IgG) mit dem Ziel, analog zu den etablierten GS, eine Reduktion der Begleitentzündung herbeizuführen, ohne das Nebenwirkungsspektrum der Steroide aufzuweisen. Die Behandlung mit IgG hat sich bereits im etablierten murinen Modell der DMD (mdx-Maus) in der frühen Phase der Erkrankung als wirksam erwiesen. Ziel dieser Studie war es, die Wirksamkeit einer IgG-Therapie gegenüber Kontrollen über 18 Monate zu untersuchen. In einer Langzeit-Laufradanalyse zeigte sich, dass sich multiple Parameter der über 18 Monate kontinuierlich aufgezeichneten Laufleistung in der IgG-behandelten Gruppe signifikant langsamer im Vergleich zu den Kontrollen verschlechterten. Unter der IgG-Behandlung war die mittels Echokardiographie belegte kardiale Funktion des linken Ventrikels signifikant besser. Die entzündlichen sowie myopathischen Veränderungen im Herz, Diaphragma und Skelettmuskel waren ebenfalls verringert. Die Ergebnisse unterstreichen die Relevanz des Entzündungsprozesses in der Muskulatur für die Krankheitsprogression und sprechen für eine langfristige Wirksamkeit von IgG im Mausmodell der DMD. | de |
| dc.description.abstracteng | Duchenne muscular dystrophy (DMD) is the most common myopathy in childhood caused by mutations in the dystrophin gene, which results in absence or faulty production of dystrophin. Dystrophin is a subsarcolemmal structure protein and part of the dystrophin-glycoprotein-complex. The disrupted dystrophin- glycoprotein-complex results in subsarcolemmal instability, an increased vulnerability to mechanical stress, and replacement of muscle tissue by adipose and connective tissue. In addition, muscle inflammation has been implicated in disease progression. Numerous studies have shown that long-term treatment with glucocorticosteroids (GS) delays the progression of DMD and extends the life expectancy of patients. The disadvantages of long-term treatment with GS are numerous adverse effects. For this reason, several studies aim to find alternative immunosuppressive agents. Treatment with human immunoglobulin G (IgG) improved clinical and para-clinical parameters in the early disease phase in the well-established mdx mouse model. The present study aimed to confirm the efficacy of IgG in a long-term pre-clinical study in mdx mice. IgG (2 g/kg body weight) or NaCl solution as control was administered monthly over 18 months by intraperitoneal injection in mdx mice beginning at three weeks of age. A second control group receiving mouse serum started at six weeks of age because of a prolonged weaning period and had to be sacrificed after 12 months due to their poor general condition. Several clinical outcome measures, including muscle strength and echo-cardiography, were assessed. After 18 or 12 months, animals were sacrificed, blood was collected for analysis, and muscle samples were obtained for quantitative PCR and histology. IgG significantly improved the daily voluntary running performance and slowed the decrease in grip strength. Cardiac function was significantly better after IgG treatment. These results were accompanied by a reduction in cardiac fibrosis. In addition, treatment with IgG resulted in a reduction of the infiltration of T cells and macrophages and a decrease in myopathic changes as reflected by a reduced central nuclear index in the heart, diaphragm, and skeletal muscles. The present study underscores the importance of an inflammatory contribution to the disease progression of DMD and demonstrates the long-term efficacy of IgG in mdx mice. | de |
| dc.contributor.coReferee | Zimmermann, Wolfram-Hubertus Prof. Dr. | |
| dc.subject.ger | Duchenne Muskeldystrophie | de |
| dc.subject.ger | Mdx Mausmodell | de |
| dc.subject.ger | Humane Immunglobuline G | de |
| dc.subject.eng | Duchenne muscular dystrophy | de |
| dc.subject.eng | mdx mouse model | de |
| dc.subject.eng | voluntary running wheel | de |
| dc.subject.eng | human immunoglobulin G | de |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-21.11130/00-1735-0000-0008-5938-6-4 | |
| dc.affiliation.institute | Medizinische Fakultät | de |
| dc.subject.gokfull | GOK-MEDIZIN | de |
| dc.subject.gokfull | Neurologie - Allgemein- und Gesamtdarstellungen (PPN619876247) | de |
| dc.description.embargoed | 2021-10-15 | |
| dc.identifier.ppn | 1772842036 | |