| dc.contributor.advisor | Moser, Tobias Prof. Dr. | |
| dc.contributor.author | Ihler, Anna | |
| dc.date.accessioned | 2021-11-11T10:51:44Z | |
| dc.date.available | 2021-11-25T00:50:04Z | |
| dc.date.issued | 2021-11-11 | |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/21.11130/00-1735-0000-0008-597B-B | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-8940 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-8940 | |
| dc.language.iso | deu | de |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | |
| dc.subject.ddc | 610 | de |
| dc.title | Hörphysiologische Charakterisierung zweier Mausmodelle mit Schwerhörigkeit | de |
| dc.type | doctoralThesis | de |
| dc.title.translated | Characterisation of hearing physiology in two mouse models with hearing loss | de |
| dc.contributor.referee | Moser, Tobias Prof. Dr. | |
| dc.date.examination | 2021-11-17 | |
| dc.description.abstractger | In dieser Arbeit wurde die Hörfunktion zweier Mausmutanten charakterisiert, in
denen der präsynaptische Ca2+-Einstrom (CaVβ2) in innere Haarzellen bzw. der
cochleäre Kaliumkreislauf (Cx26) durch gezielte Mutagenese gestört wurde. Es
wurden systemphysiologische Methoden etabliert und angewandt, die Einblicke in
die Rolle der Ca2+-Kanaluntereinheit CaVβ2 in der Schallkodierung ermöglichen.
CaVβ2 ist dabei, vermutlich durch die positive Regulation der Zahl synaptischer
Ca2+-Kanäle, essenziell für synaptische Transmission an der Haarzellsynapse und
hat darüber hinaus eine wichtige Rolle in den äußeren Haarzellen, die jedoch nicht
weiter untersucht wurde. Messungen der frühen akustisch evozierten Potenziale
zeigten eine profunde Schwerhörigkeit der CaVβ2
-/--Tiere. Distorsionsprodukte
otoakustischer Emissionen fehlten weitgehend. Extrazelluläre Mikroelektroden-
Ableitungen von einzelnen Hörnervenfasern wiesen verringerte Aktivitäten auf,
die nur durch hohe Reizpegel evoziert werden konnten. So resultierte hier eine
Reduktion der Zahl präsynaptischer Ca2+-Kanäle an der inneren Haarzellsynapse
in einer deutlich eingeschränkten Aktionspotenzialrate der Postsynapse. Spontanaktivitätsraten,
dynamische Bereiche und Schwellen zeigten eine geringere
Streuung. Eine Degeneration der Spiralganglionneurone war immunhistochemisch
nicht nachweisbar. Maßgeblich für diese Veränderungen scheint die Anzahl der
CaV1.3 und das damit verbundene Ausmaß des Ca2+-Einstroms in die Haarzellen
zu sein. Grundsätzlich ist zudem eine marginale Wirkung pathologisch
vorhandener Efferenzen denkbar. Eine Auswirkung der Messbedingungen auf die
Messergebnisse in Form einer Anhebung der Schwelle durch ein akutes
akustisches Trauma erscheint aufgrund der reduzierten Exozytosefähigkeit der
inneren Haarzellen unwahrscheinlich.
Die Untersuchung der Auswirkung der, das humane KIT-Syndrom bedingenden,
Punktmutation S17F im GJB2-Gen auf die Funktion der Cochlea wies auf die
Senkung des endocochleären Potenzials als wichtigen Pathomechanismus
Connexin26-bedingter Schwerhörigkeiten hin. Verminderte endocochleäre Potenziale
korrelierten mit erhöhten Hörschwellen der frühen akustisch evozierten
Potenziale. Die negative Korrelation beider Befunde legt einen kausalen
Zusammenhang nahe. Die interzellulären Transportwege innerhalb der Cochlea
scheinen durch die Mutation gestört. Dies bewirkt wahrscheinlich eine Reduktion
82
der in die Haarzellen gerichteten treibenden Kraft für K+-Ionen, eine Reduktion
der [K+] in der Endolymphe und eine Erhöhung der [K+] in der Corti-Lymphe.
Diese Veränderungen können die Dysfunktion der inneren und äußeren Haarzellen
erklären. | de |
| dc.description.abstracteng | In this work, two transgenic mouse models were characterized that showed disruption either of presynaptic Ca2+-influx (CaVβ2) in inner hair cells or of the cochlear K+-cycle (Cx26) by targeted mutagenesis. Approaches of systems physiology were established and applied to provide insight into the role of the Ca2+-channel subunit CaVβ2 into the coding of sound. Probably by positive regulation of the number of synaptic Ca2+-channels, CaVβ2 is an essential part of synaptic transmission at the synapse of the inner hair cell. Another role in outer hair cells was not investigated further. The assessment of early auditory evoked potentials showed profound hearing loss in CaVβ2-/--animals. Distortion products of otoacoustic emissions were missing almost completely. Extracellular microelectrode single unit recordings showed reduced activity that could be evoked only by high stimulation levels. Thereby, a reduction in the number of presynaptic Ca2+-channels at the inner hair cell synapse resulted in a considerably reduced rate of action potentials at the postsynapse. Spontaneous activity, dynamic range and thresholds showed only small variation. There was no degeneration of spiral ganglion neurons visible in immunohistochemistry. This seems to be caused by the number of CaV1.3 and the related amount of influx of Ca2+ into hair cells. Additionally, a minimal effect of pathological efferent nerve fibers is possible. An artifact in the form of a threshold shift by an acoustic trauma seems an unlikely explanation, since inner hair cells showed reduced exocytotic capabilities.
The investigation into the effect of the point mutation S17F within GJB2, that causes the human KIT-syndrome, on cochlear function showed a reduction of the endocochlear potential as an important pathomechanism of Connexin26-dependent hearing loss. A reduced endocochlear potential correlated with increased thresholds for early auditory evoked potentials. The negative correlation of both findings suggests a causal relationship. Intracellular transport within the cochlea appears to be impaired. This most likely leads to a reduced influx of K+ in hair cells, a reduction of K+ in the endolymph and an increase of K+ in the Corti-lymph. Those changes could explain the dysfunction of inner and outer hair cells. | de |
| dc.contributor.coReferee | Rizzoli, Silvio O. Prof. Dr. | |
| dc.subject.eng | hearing loss | de |
| dc.subject.eng | transgenic animal model | de |
| dc.subject.eng | inner hair cell | de |
| dc.subject.eng | cochlea | de |
| dc.subject.eng | electrophysiology | de |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-21.11130/00-1735-0000-0008-597B-B-3 | |
| dc.affiliation.institute | Medizinische Fakultät | de |
| dc.subject.gokfull | Oto-Rhino-Laryngologie (PPN619876220) | de |
| dc.description.embargoed | 2021-11-25 | |
| dc.identifier.ppn | 1777295491 | |
| dc.creator.birthname | Gehrt | de |