Neuroautonome Regulation und deren emotionale Modulation bei Mäusen

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurden durch externe Stimuli mit angeborenen oder erlernten aversiven Eigenschaften charakteristische somatomotorische-, neuroautonome- und endokrine Antwortmuster bei Mäusen untersucht. Unkonditionierte Stimuli wie kurzzeitige Berührung, die Erfahrung einer neuen Umgebung (Novelty) oder die Präsentation synthetischen Fuchsgeruchs führten zu einer durch erhöhten Sympathikotonus vermittelten Beschleunigung der Herzfrequenz (Herzrate) in Folge gesteigerter lokomotorischer Aktivität und emotionaler Aktivierung. Aversiv konditionierte auditorische oder kontextuelle Stimuli resultierten in lokomotorischer Inhibition bzw. Freezing, Herzraten- und Blutdruckanstieg und erhöhter Kortikosteronkonzentrationen im Blutplasma. Während die Verhaltensänderungen und die Anpassung der Herzrate schnelle zeitliche Dynamik zeigten, erfolgten Blutdruck und endokrine Antworten verzögert. Herzrate und Blutdruck konnten somit als Indikatoren für konditionierte Furcht mit zeitlich dissoziierenden Antwortmustern charakterisiert werden. Die Retention konditionierter Furcht resultierte in erhöhten Kortikosteronwerten welche die unkonditionierte Kortikosteron-reaktion übertrafen. Daraus wurde geschlussfolgert, dass die auditorische Furchtkonditio-nierung ein Modell für akute emotionale Belastung bzw. Stress repräsentiert.Die pharmakologische Aktivierung des Rezeptorsubtyps 1 des Kortikotropin-freisetzenden Hormons (CRF1) im Zentralnervensystem (ZNS) führte zu erniedrigten basalen Herzraten, abgeschwächter konditionierter Tachykardie und pathologisch erhöhter Herzratenvariabilität. Als zugrunde liegender Mechanismus wird ein erhöhter sympatho-vagaler Antagonismus vorgeschlagen, im Gegensatz zu einem abgeschwächten sympatho-vagalen Antagonismus durch zentrale Aktivierung von Neuropeptid Y-Rezeptoren. Periphere pharmakologische Aktivierung von CRF1 führte zu Herzratenanstieg bei unverändertem Blutdruck, während periphere Aktivierung von CRF2 in Blutdruckabfall und vermutlich Barorezeptorreflex-vermitteltem Herzratenanstieg resultierte. Bei CRF-überproduzierenden Mäusen wurden aufgrund einer fehlenden konditionierten Tachykardie im Ton abhängigen Gedächtnistest, jedoch normalem Herzratenanstieg während des Novelty-Tests kognitive Defizite hypothetisiert. Genetisch modifizierte Mäuse, denen funktionelle CRF1 bzw. CRF2-Rezoptoren fehlten, zeigten normales Verhalten und normale Herzratenantworten auf emotionale Stimuli im Novelty-Test und in der Furchtkonditionierung. Die physiologische Rolle endogenen CRFs bei der Regulation kardiovaskulärer Funktionen bleibt somit unklar. Ein wichtiger Beitrag von CRF zur akuten emotionalen Modulation neuroautonomer Funktion ist unwahrscheinlich, während eine wichtige Rolle endogenen CRFs unter chronischen Stressbedingungen nicht ausgeschlossen werden kann. Auf Basis von Furcht induziertem Verhalten konnte ein Beitrag des dorsalen Hippokampus zur Trace-Furchtkonditionierung festgestellt werden, wenn die zeitliche Trennung (Trace) von konditioniertem (Ton) und unkonditioniertem (US) Stimulus 15-30 s betrug. Aufgrund der trotz Inhibition hippokampaler NMDA-Rezeptoren unbeeinflussten Herzratenantwort wurde auf parallele Gedächtnisfunktionen auditorisch konditionierter Furcht rückgeschlossen.