dc.contributor.advisor | Schulz-Schaeffer, Walter PD Dr. | de |
dc.contributor.author | Watzlawik, Jens | de |
dc.date.accessioned | 2012-04-16T14:47:28Z | de |
dc.date.available | 2013-01-30T23:50:28Z | de |
dc.date.issued | 2007-02-07 | de |
dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-AC47-5 | de |
dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-191 | |
dc.description.abstract | Prionerkrankungen werden durch die Aggregation des nativen α-helikalen Prionproteins PrPC in seine pathologische Isoform PrPSc verursacht. In derzeitigen PrPSc-Strukturmodellen wird vermutet, dass die Helix 1 bevorzugt in ein β-Faltblatt bei der Aggregation des Prionproteins umfaltet. Diese Annahme wird durch die NMR-Struktur von nativem PrPC gestützt, da im Kontrast zur isolierten Helix 1, die Helices 2 und 3 nur über einen kurzen Loop miteinander verbunden sind und zusätzlich durch eine intrahelikale Disulfidbrücke stabilisiert werden. Allerdings ist Helix 1 sehr hydrophil und besitzt eine starke Tendenz zur Ausbildung helikaler Strukturen. Diese Beobachtungen führten zur Untersuchung der Rolle der Helix 1 bei der Aggregation des Prionproteins in humPrP23-159 einschliesslich Helix 1 (144-156) verglichen mit einer C-terminal trunkierten Isoform humPrP23-144, die beide mit einem Subtyp der humanen Prionerkrankungen, des Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndroms, assoziiert sind. Unerwartet aggregierte humPrP23-159 signifikant schneller als humPrP23-144, was den aggregationsbeschleunigenden Einfluss der Helix 1 klar belegt. Interessanterweise ist die Helix 1 allerdings nicht resistent gegenüber Proteinase K-Verdau in fibrillärem humPrP23-159, was andeutet, dass Helix 1 nicht in ein β-Faltblatt umgewandelt wird. Dies wird bestätigt durch quantitative FTIR-Spektroskopie, da nahezu kein Unterschied im β-Faltblattgehalt zwischen fibrillärem humPrP23-159 und humPrP23-144 detektiert werden konnte. Zusätzlich konnte ein stark aggregationsbeschleunigender Effekt des β-Stranges S2 bei der Aggregation von humPrP23-173 im Vergleich zu humPrP23-159 aufgezeigt werden. Zusamenfassend erscheint es sehr evident, dass im Gegensatz zu früheren Annahmen Helix 1 bei der Konversion von PrPC in PrPSc nicht in ein β-Faltblatt umgefaltet wird. | de |
dc.format.mimetype | application/pdf | de |
dc.language.iso | ger | de |
dc.rights.uri | http://webdoc.sub.gwdg.de/diss/copyr_diss.html | de |
dc.title | Einfluss der Helix 1 und des β-Faltblattes auf die Aggregation des Prionproteins und seine Amyloidstruktur | de |
dc.type | doctoralThesis | de |
dc.title.translated | Role of Helix 1 and the β-sheet in prion protein aggregation and its amyloid structure | de |
dc.contributor.referee | Fritz, Hans-Joachim Prof. Dr. | de |
dc.date.examination | 2007-01-18 | de |
dc.subject.dnb | 570 Biowissenschaften, Biologie | de |
dc.description.abstracteng | Prion diseases are caused by the aggregation of the native α-helical prion protein PrPC into its pathological β-sheet-rich isoform PrPSc. In current models of PrPSc, helix1 is assumed to be preferentially converted into β-sheet during aggregation of PrPC. This was supported by the NMR structure of PrPC since, in contrast to the isolated helix1, helix2 and helix3 are connected by a small loop and are additionally stabilized by an interhelical disulfide bond. However, helix1 is extremely hydrophilic and has a high helix propensity. This prompted us to investigate the role of helix1 in prion aggregation using humPrP23-159 including helix1 (144-156) compared with the C-terminal-truncated isoform humPrP23-144 corresponding to the pathological human stop mutations Q160Stop and Y145Stop, respectively. Most unexpectedly, humPrP23-159 aggregated significantly faster compared with the truncated fragment humPrP23-144, clearly demonstrating that helix1 is involved in the aggregation process. However, helix1 is not resistant to digestion with proteinase K in fibrillar humPrP23-159, suggesting that helix1 is not converted to β-sheet. This is confirmed by Fourier transformation infrared spectroscopy since there is almost no difference in β-sheet content of humPrP23-159 fibrils compared with humPrP23-144. Additionally β-strand S2 increases strongly the aggregation of humPrP23-173 comparing to humPrP23-159. In conclusion, we provide strong direct evidence that in contrast to earlier assumptions helix1 is not converted into β-sheet during aggregation of PrPC to PrPSc. | de |
dc.contributor.coReferee | Hardeland, Rüdiger Prof. Dr. | de |
dc.subject.topic | Mathematics and Computer Science | de |
dc.subject.ger | Prionprotein | de |
dc.subject.ger | Aggregation | de |
dc.subject.ger | Helix 1 | de |
dc.subject.ger | β-Faltblatt | de |
dc.subject.eng | prion | de |
dc.subject.eng | aggregation | de |
dc.subject.eng | helix 1 | de |
dc.subject.eng | β-sheet | de |
dc.subject.bk | 42.12 Biophysik | de |
dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-1410-6 | de |
dc.identifier.purl | webdoc-1410 | de |
dc.affiliation.institute | Biologische Fakultät inkl. Psychologie | de |
dc.subject.gokfull | WCC 000: Molekulare Biophysik. Biophysikalische Chemie | de |
dc.identifier.ppn | 587185279 | de |