Die Rolle des IKK/NF-kappaB Signalweges bei der Myelinisierung, De- und Remyelinisierung des zentralen Nervensystems
The role of the IKK/NF-kappaB pathway in myelination, de- and remyelination of the central nervous system
by Jenni Raasch
Date of Examination:2008-06-25
Date of issue:2008-08-27
Advisor:Prof. Dr. Marco Prinz
Referee:Prof. Dr. Tomas Pieler
Referee:Prof. Dr. Dr. Wolfgang Engel
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Format:PDF
Description:Dissertation
Abstract
English
The present thesis aimed to elucidate the function of the classical NF-kappaB pathway in development (myelination), damage (demyelination) and regeneration (remyelination) of myelin sheaths in the central nervous system (CNS). De- and remyelination are processes as they occure during multiple sclerosis (MS).Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune demyelinating disease with heterogeneous clinical, pathological and immunological phenotype. Most current knowledge about the origin and development of MS relies on the T-cell mediated experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). In contrast, the involvement of the innate immune cells (microglia and astrocytes) and myelin forming glia (oligodendrocytes) of the central nervous system (CNS) in the development of MS is less determined.The nuclear factor kappaB (NF-kappaB) is an important mediator of the immune system. In addition, it plays a role in several mechanisms in the CNS such as neural plasticity, survival of neurons and glia and not least autoimmune brain inflammation. Moreover, the pathway is essential for myelin formation in the peripheral nervous system (PNS). Wether NF-kappaB activation is also necessary for the myelination of the CNS, was as yet unknown.The present thesis revealed a pathogenetic influence of the classical NF-kappaB pathway via IkappaB kinase 2 (IKK2) on curprizone induced oligodendrocyte degradation: CNS-specific deletion of IKK2 resulting in inhibition of the NF-kappaB pathway is protective for oligodendrocytes. Remarkably, oligodendrocytic IKK2 deletion has no impact on toxic demyelination, what means that 1.) IKK2 does not mediate a pro- or antiapoptotic effect in this celltype, and 2.) the protective effect of IKK2 deletion is mediated by other neuroectodermal cells. For myelination during development and after toxic myelin damage an essential function of the classical NF-kappaB pathway could be excluded. This pathway thus could prove to be a promising new therapeutic target in MS and other demyelination diseases of the CNS.
Keywords: NF-kB; IKK2; myelin; cuprizone
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In der vorliegenden wissenschaftlichen Arbeit ging es darum, die funktionelle Rolle des klassischen NF-kappaB Signalweges bei der Entwicklung (Myelinisierung), Schädigung (Demyelinisierung) und Regeneration (Remyelinisierung) des Myelins im zentralen Nervensystem (ZNS) aufzuklären. De- und Remyelinisierung sind Prozesse, wie sie bei Erkrankungen des Myelins, z.B. bei der Multiplen Sklerose (MS), auftreten.Die MS ist eine autoimmune Demyelinisierungserkrankung mit heterogenem klinischen, pathologischen und immunologischen Phänotyp. Die meisten Erkenntnisse über die Entstehung der MS beruhen auf dem T-Zell-vermittelten Tiermodell der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE). Die Beteiligung der gehirneigenen Immunzellen (Astrozyten und Mikroglia) sowie der myelinbildenden Oligodendrozyten an der Entstehung der MS ist dagegen noch kaum untersucht.Der nukleäre Faktor kappaB (NF-kappaB) ist ein wichtiger Mediator des Immunsystems. Daneben ist er u.a. an zahlreichen Prozessen im ZNS beteiligt, z.B an der neuronalen Plastizität, dem Überleben von Neuronen und Gliazellen, sowie an autoimmunen Entzündungen des Gehirns. Im peripheren Nervensystem (PNS) ist der Signalweg essentiell für die Myelinbildung durch Schwannzellen. Die Funktion von NF-kappaB bei der Myelinisierung des ZNS war bisher ungeklärt.Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte ein pathogenetischer Einfluss des klassischen NF-kappaB Signalweges via IkappaB Kinase 2 (IKK2) auf die Cuprizon-induzierte Oligodendrozytenschädigung identifiziert werden: Die Inhibition des NF-kappaB Signalweges durch eine ZNS-spezifische IKK2-Deletion wirkt sich in diesem Modell protektiv auf Oligodendrozyten aus. Bemerkenswerterweise hat eine Oligodendrozyten-spezifische Inhibition der NF-kappaB Aktivierung keine Auswirkungen auf die toxische Demyelinisierung. Das bedeutet, dass 1.) in diesen Zellen IKK2 keine pro- oder antiapoptotische Wirkung vermittelt, und 2.) die myelinerhaltende Wirkung der IKK2-Deletion über andere neuroektodermale Zellen vermittelt wird. Bei der Myelinisierung während der Entwicklung und bei der Remyelinisierung nach einem toxisch induzierten Myelinschaden wurde eine essentielle Rolle des klassischen NF-kappaB Signalweges in Gehirnzellen ausgeschlossen. Der Signalweg könnte sich daher als ein vielversprechendes neues Angriffsziel für eine Therapieentwicklung bei der MS und anderen Demyelinisierungserkrankungen des ZNS erweisen.
Schlagwörter: NF-kB; IKK2; Myelin; Cuprizon