Die Rolle des IKK/NF-kappaB Signalweges bei der Myelinisierung, De- und Remyelinisierung des zentralen Nervensystems

Abstract

In der vorliegenden wissenschaftlichen Arbeit ging es darum, die funktionelle Rolle des klassischen NF-kappaB Signalweges bei der Entwicklung (Myelinisierung), Schädigung (Demyelinisierung) und Regeneration (Remyelinisierung) des Myelins im zentralen Nervensystem (ZNS) aufzuklären. De- und Remyelinisierung sind Prozesse, wie sie bei Erkrankungen des Myelins, z.B. bei der Multiplen Sklerose (MS), auftreten.Die MS ist eine autoimmune Demyelinisierungserkrankung mit heterogenem klinischen, pathologischen und immunologischen Phänotyp. Die meisten Erkenntnisse über die Entstehung der MS beruhen auf dem T-Zell-vermittelten Tiermodell der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE). Die Beteiligung der gehirneigenen Immunzellen (Astrozyten und Mikroglia) sowie der myelinbildenden Oligodendrozyten an der Entstehung der MS ist dagegen noch kaum untersucht.Der nukleäre Faktor kappaB (NF-kappaB) ist ein wichtiger Mediator des Immunsystems. Daneben ist er u.a. an zahlreichen Prozessen im ZNS beteiligt, z.B an der neuronalen Plastizität, dem Überleben von Neuronen und Gliazellen, sowie an autoimmunen Entzündungen des Gehirns. Im peripheren Nervensystem (PNS) ist der Signalweg essentiell für die Myelinbildung durch Schwannzellen. Die Funktion von NF-kappaB bei der Myelinisierung des ZNS war bisher ungeklärt.Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte ein pathogenetischer Einfluss des klassischen NF-kappaB Signalweges via IkappaB Kinase 2 (IKK2) auf die Cuprizon-induzierte Oligodendrozytenschädigung identifiziert werden: Die Inhibition des NF-kappaB Signalweges durch eine ZNS-spezifische IKK2-Deletion wirkt sich in diesem Modell protektiv auf Oligodendrozyten aus. Bemerkenswerterweise hat eine Oligodendrozyten-spezifische Inhibition der NF-kappaB Aktivierung keine Auswirkungen auf die toxische Demyelinisierung. Das bedeutet, dass 1.) in diesen Zellen IKK2 keine pro- oder antiapoptotische Wirkung vermittelt, und 2.) die myelinerhaltende Wirkung der IKK2-Deletion über andere neuroektodermale Zellen vermittelt wird. Bei der Myelinisierung während der Entwicklung und bei der Remyelinisierung nach einem toxisch induzierten Myelinschaden wurde eine essentielle Rolle des klassischen NF-kappaB Signalweges in Gehirnzellen ausgeschlossen. Der Signalweg könnte sich daher als ein vielversprechendes neues Angriffsziel für eine Therapieentwicklung bei der MS und anderen Demyelinisierungserkrankungen des ZNS erweisen.