Die Funktion von Geminin beim Übergang von Neuro- zu Gliogenese in der Maus

Abstract

Die Entwicklung eines Embryos bedarf der präzisen Kontrolle von zeitlich und räumlich koordinierten Prozessen, die das Schicksal der Zellen regulieren. Geminin wurde als bifunktionales Protein charakterisiert, welches sowohl bei der Regulation der Entwicklung des Nervensystems wie auch bei der Kontrolle des Zellzyklus involviert ist. Die Interaktion mit verschiedenen Bindepartnern ermöglicht Geminin die zeitgleiche Kontrolle von Zellproliferation und -differenzierung. Im Rahmen dieser Arbeit wurde mit der SUMOylierung eine bisher unbeschriebene posttranslationale Modifikation des Geminin-Proteins aufgezeigt. Die kovalente Anheftung des SUMO-Proteins vermag die Funktion von Geminin hinsichtlich des zellulären Kontext zu spezifizieren und zur Vergrößerung der Funktionsbreite von Geminin beitragen.Bei der Entwicklung des Neocortex regulieren epigenetische Veränderungen der Zelltyp-spezifischen Genexpression den Übergang von neurogenen zu überwiegend gliogenen Phasen der Differenzierung von Vorläuferzellen. Im Zuge dieser Arbeit wurde der Transkriptionsfaktor Pax6, ein Schlüsselelement der neocortikalen Musterung, als ein neuer Interaktionspartner von Geminin identifiziert.Zur Analyse der Funktion Geminins bei der Entwicklung des Neocortex wurde ein konditionaler Knockout in Mäusen generiert. Die Deletion des Geminin-Gens wurde dabei in Vorläuferzellen des dorsalen Telencephalons zu Beginn der Neurogenese vorgenommen. Der Funktionsverlust von Geminin wies in den Mäusen in der Periode der Neurogenese keinen Effekt auf Zellzyklusparameter, Pax6, Pax6-regulierte Zielgene und die Formation der neocortikalen Schichten auf. In postnatalen Stadien resultierte die Deletion von Geminin dagegen in einer deutlichen Anreicherung GFAP-positiver Astrogliazellen. Während Geminin folglich in der neurogenen Periode keine entscheidende Rolle spielt, so stellt es einen bedeutenden Faktor in der Phase der Gliogenese dar. Geminin dient der Aufrechterhaltung des proliferierenden Zellstatus von gliogenen Vorläuferzellen, indem es die Zellen des Neocortex reprimiert, das Schicksal von Astrogliazellen anzunehmen. Zusammenfassend konnte die vorliegende Arbeit das Verständnis der Funktion Geminins bei der Entwicklung des murinen Neocortex erweitern.