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dc.contributor.advisor Kramer, Wilfried PD Dr. de
dc.contributor.author Kühne, Annett de
dc.date.accessioned 2012-04-16T14:52:00Z de
dc.date.available 2013-01-30T23:50:32Z de
dc.date.issued 2009-01-06 de
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-AD24-B de
dc.description.abstract Das Forschungsfeld der Pharmakogenetik beschäftigt sich mit den Unterschieden des individuellen Ansprechens auf Arzneimittel aufgrund erblich bedingter Faktoren. Melphalan (Alkeran®, L-PAM, L-Phenylalanin-mustard) wird als alkylierendes Zytostatikum erfolgreich in der Therapie des Multiplen Myeloms eingesetzt. Dabei wird eine erhebliche interindividuelle Variabilität in der Pharmakokinetik von Melphalan nach intravenöser Gabe beobachtet deren Ursache bislang unklar ist. Von großer Bedeutung könnten hier erbliche Polymorphismen in den Genen von Medikamenten-Transportern und Metabolisierungsenzymen sein, die die Pharmakokinetik, die Wirkungen und die Nebenwirkungen des Melphalans beeinflussen könnten. Aufgrund seiner aminosäureähnlichen Struktur wird Melphalan über so genannte L-Typ Aminosäuretransporter aktiv in die Zelle transportiert. Wie die Hälfte aller Medikamente unterliegt Melphalan einer Biotransformation durch so genannte Phase-II-Metabolisierungsenzyme. Die Detoxifizierung des Melphalans zu einem Glutathion-Konjugat wird durch Glutathion-S-Transferasen katalysiert. Diese Arbeit stellt die erste klinische Studie zu genetischen Varianten in Membrantransportern und Metabolisierungsenzymen dar, die im Zusammenhang mit der variablen Pharmakokinetik und den Nebenwirkungen des Melphalans analysiert worden sind. Nach Auswertung der Studiendaten konnte jedoch kein signifikanter Zusammenhang zwischen medizinischen und funktionellen Daten und den analysierten Polymorphismen hergestellt werden. Die Entstehung von Resistenzen gegenüber verabreichten Arzneistoffen stellt ein großes Problem bei der Chemotherapie von malignen Erkrankungen dar. Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war es anhand von Tumorzelllinien zu untersuchen welche Bedeutung der Membrantransport für die Toxizität von Melphalan hat. Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten darauf hin, dass die Toxizität von Melphalan im Wesentlichen durch den Membrantransport bestimmt wird. Dabei scheint vor allem der Auswärtstransport von Melphalan, über so genannte Multidrug-Resistenztransporter, eine entscheidende Rolle bei der Resistenzentstehung gegenüber Melphalan zu spielen. de
dc.format.mimetype application/pdf de
dc.language.iso ger de
dc.rights.uri http://creativecommons.org/licenses/by-nd/2.0/de/ de
dc.title Pharmakogenetik des Zytostatikums Melphalan: Charakterisierung des Membrantransportes de
dc.type doctoralThesis de
dc.title.translated Pharmacogenetics of the cytostatic drug melphalan:Characterization of the membrane transport de
dc.contributor.referee Kramer, Wilfried PD Dr. de
dc.date.examination 2008-04-28 de
dc.subject.dnb 570 Biowissenschaften, Biologie de
dc.description.abstracteng Pharmacogenetics deals with genetically determined variation in how individuals respond to drugs. The alkylating agent melphalan - a bis (2-cloroethyl) amino derivative of the amino acid L-phenylalanine - is an important anticancer drug used in the treatment of multiple myeloma. Earlier studies of low-and high-dose melphalan have shown an extensive inter-individual variation in pharmacokinetics and side effects. The causes behind this variation remain unknown but genetic polymorphisms may explain this variation. Drug transporter and drug-metabolizing enzymes play an important role to determine the pharmacokinetic profiles of drugs. Since melphalan is a phenylalanine derivative, the pharmacokinetic variability may be determined by genetic polymorphisms in the L-type amino acid transporters. Many chemotherapeutic agents, including melphalan, have been shown to be a substrate for phase-II-detoxification enzymes glutathione S-transferases. Therefore, the aim of the present study was to investigate the influence of genetic polymorphisms of the amino acid transporters and glutathione S-transferases genes on the melphalan pharmacokinetics and side effects. However, there was no significant correlation between medical and functional data and analyzed polymorphisms. A major problem in multiple myeloma treatment is acquired resistance to the chemotherapeutic medications. The second aim of the study was to analyze the impact of melphalan transmembrane transport on the toxicity of the drug in a panel of tumor cell lines. Our results indicate that the transmembrane transport is an important determinant of melphalan toxicity and that variations in the efflux, rather than in the influx transport, may trigger resistance to melphalan. de
dc.contributor.coReferee Wimmer, Ernst A. Prof. Dr. de
dc.subject.topic Mathematics and Computer Science de
dc.subject.ger Melphalan de
dc.subject.ger L-Typ Aminosäuretransporter de
dc.subject.ger Multiples Myelom de
dc.subject.ger Polymorphismen de
dc.subject.ger SNPs de
dc.subject.ger Pharmakogenetik de
dc.subject.eng melphalan de
dc.subject.eng L-type amino acid transporter de
dc.subject.eng multiple myeloma de
dc.subject.eng polymorphisms de
dc.subject.eng SNPs de
dc.subject.eng pharmacogenetics de
dc.subject.bk 42.13 de
dc.subject.bk 44.38 de
dc.identifier.urn urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-1992-8 de
dc.identifier.purl webdoc-1992 de
dc.affiliation.institute Biologische Fakultät inkl. Psychologie de
dc.subject.gokfull WF de
dc.subject.gokfull WJ de
dc.subject.gokfull MED 351: Pharmakologie de
dc.identifier.ppn 599296445 de

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