The Diversity of TLR4-triggered Responses in Mouse Microglia

Abstract

Mikroglia repräsentieren den vorherrschenden Immunzelltyp im ZNS. Während der steten Überwachung der Mikroumgebung sind diese Zellen jederzeit bereit, vom ruhenden in einen aktivierten Status zu wechseln. Dies geschieht insbesondere nach dem aufspüren von "Gefahr"-assoziierten Signalen, wie dem plötzlichen Auftreten von bestimmten Faktoren, deren abnormaler Konzentration oder unregelmäßiger molekularer Konformation. Neben einer Vielzahl von Rezeptoren verwenden Mikroglia Toll-like Rezeptoren (TLRs), welche sowohl exogene als auch endogene "Gefahren" erkennen. Die Stimulation der mikroglialen TLRs resultiert in einer angeborenen Immunreaktion, welche den Schutz des ZNS sowie die Unterstützung von Reparaturprozessen an geschädigten Geweben zum Ziel hat. Innerhalb der TLR Familie nimmt der TLR4 eine besondere Stellung ein. Dies ist in erster Linie durch die duale Benutzung der beiden TLR Signalwegsassoziierten Adaptermoleküle MyD88 und TRIF gekennzeichnet. Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich mit der mikroglialen Reaktion nach Stimulation mit bakteriellem LPS, dem prototypischen Agonisten des TLR4. Wir fanden heraus, dass die Zellen unterschiedlich auf strukturelle Varianten des LPS, stellvertretend für unterschiedliche Bakterienstämme, reagieren. In diesem Prozess zeigte der Korezeptor CD14 einen entscheidenden Einfluss. Weiterhin konnten wir zeigen, dass die Aktivierung mikroglialer TLRs und die daraus resultierenden Reaktionen hochkomplex organisiert sind und von der "Signalstärke" abhängen. Darüber hinaus stellten wir fest, dass diese mikroglialen Reaktionen durch sekundäre Signale sowohl immunologischen als auch nicht-immunologischen Ursprungs moduliert werden können. Schließlich konnten wir zeigen, dass sich der mikrogliale TLR(4)-Signalweg während der Entwicklung/Reifung des ZNS reorganisiert, und dass er ein individuelles Funktionsprofil in unterschiedlichen anatomischen Regionen und Populationen des ZNS annimmt. Zusammenfassend argumentieren diese Daten für die Vielseitigkeit des mikroglialen TLR4-Sign alwegs. Dabei ist dieser stark reguliert und (re)organisiert, was die speziellen Anforderungen des ZNS als Umgebung widerspiegelt.