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dc.contributor.advisor Wang, Zhao-Qi Prof. Dr. de
dc.contributor.author Gruber, Ralph de
dc.date.accessioned 2012-04-16T14:54:55Z de
dc.date.available 2013-01-30T23:50:37Z de
dc.date.issued 2011-06-22 de
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-AE11-B de
dc.description.abstract Primäre Mikrozephalie (MCPH) ist eine autosomal-rezessive Krankheit, die charakterisiert ist durch eine kleine Gehirngröße, wobei der zerebrale Kortex am stärksten betroffen ist. MCPH wird verursacht durch Mutationen in einem von sieben MCPH Genen: Microcephalin, WDR62, CDK5RAP2, CEP152, ASPM, CENPJ und STIL. Alle MCPH Genprodukte interagieren mit den Zentrosomen, entweder während des gesamten Zellzyklus oder spezifisch während der Mitose. Darüber hinaus wurde für MCPH1, das von Microcephalin kodiert wird, eine Funktion in der DNA-Schadensantwort und Chromosomenkondensation gezeigt. Es ist jedoch nicht bekannt, welche Funktion von MCPH1 in der Gehirnentwicklung eine wichtige Rolle spielt. Ziel dieser Studie war es die Funktion von MCPH1 in der Entwicklung des zentralen Nervensystems zu untersuchen. Es wurden daher knockout-Mäuse von Mcph1 generiert. Die Mcph1-mutierten Mäuse zeigen Mikrozephalie aufgrund fehlerhafter embryonaler Entwicklung des zerebralen Kortex. Die Deletion von Mcph1 hat keinen Einfluss auf die Proliferation von neuronalen Vorläuferzellen, aber beeinträchtigt ihre Selbsterneuerungskapazität. Die Mcph1-mutanten neuronalen Vorläuferzellen zeigen einen erhöhten Zellzyklusaustritt, welches eine gestörte Zellteilungsart andeutet. Tatsächlich konnte gezeigt werden, dass eine Deletion von Mcph1 neuronale Vorläuferzellen zur neurogenen asymmetrischen Zellteilung treibt. Mcph1-defiziente neuronal Vorläuferzellen zeigen eine verminderte zentrosomale Lokalization von Chk1 in der G2-phase des Zellzyklus. Zentrosomal lokalisiertes Chk1 verhindert einen Eintritt in die Mitose durch temporäre negative Regulation von Cdc25B und Cdk1. Mcph1-defiziente Zellen aktivieren frühzeitig Cdk1 und leiten einen vorzeitigen Eintritt in die Mitose ein, was zu einer Entkopplung des Zellzyklus vom zentrosomalen Zyklus zur Folge hat. Diese Entkopplung führt zu Defekten der mitotischen Spindeln und Apoptose aufgrund von mitotischen Versagens. Darüber hinaus können Defekte in der Ausrichtung der mitotischen Spindeln die Zellteilungsebene von neuronalen Vorläuferzellen beeinflussen, was zu einer Neigung zur neurogenen asymmetrischen Zellteilung führt. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass MCPH1 die Zellteilungsart neuronaler Vorläuferzellen durch Regulation des zentrosomalen Chk1-Cdc25B-Signalweges zum mitotischen Eintritt beeinflusst. MCPH1 spielt eine wichtige Rolle zur Bestimmung der Anzahl neuronale Vorläuferzellen und zur ausreichenden Neuronenproduktion während der embryonalen Neurogenese. de
dc.format.mimetype application/pdf de
dc.language.iso eng de
dc.rights.uri http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ de
dc.title Function of MCPH1 in Neurogenesis de
dc.type doctoralThesis de
dc.title.translated Zur Funktion von MCPH1 in der Neurogenese de
dc.contributor.referee Kramer, Wilfried PD Dr. de
dc.date.examination 2011-04-11 de
dc.subject.dnb 570 Biowissenschaften, Biologie de
dc.description.abstracteng Primary Microcephaly (MCPH), an autosomal recessive disorder, is characterized by a reduction of the brain size in particular the cerebral cortex size. MCPH can be caused by mutations in any of seven MCPH loci: Microcephalin, WDR62, CDK5RAP2, CEP152, ASPM, CENPJ and STIL. All of the MCPH gene products have been shown to associate with the centrosomes either throughout the cell cycle or specific during mitosis. MCPH1, encoded by Microcephalin, has been shown to function in the DNA damage response and chromosome condensation. However, the role of MCPH1 in determining the mammalian brain size is not known. Aim of the study was to identify the function of MCPH1 in the development of the central nervous system. We therefore disrupted the Mcph1 gene in mice. Mutant mice exhibit microcephaly, due to defects in the embryonic development of the cerebral cortex. Deletion of Mcph1 does not affect the proliferation rate of neuronal progenitor cells, but compromises their self-renewal capacity. In contrast, Mcph1 mutant embryos show a higher cell cycle exit of neuronal progenitor cells, suggesting a disturbed cell division mode. Indeed, we found that deletion of Mcph1 promotes neuronal progenitor cells to undergo neurogenic asymmetric cell division. Mcph1-deficient neuronal progenitor cells show a misregulation of the centrosomal localization of Chk1 in G2-phase of the cell cycle. Centrosomal Chk1 inhibits mitotic entry through temporary inhibition of Cdc25B and Cdk1. As a result, cells prematurely activate Cdk1 leading to early mitotic entry thereby uncoupling the cell cycle from the centrosome cycle. The uncoupling of these two cycles results in mitotic spindle defects and apoptotic cells, due to mitotic failure. Moreover, defects of the mitotic spindle alignment affects the orientation of the cleavage plane of dividing neuronal progenitor cells, thereby promoting neurogenic asymmetric divisions. We conclude that MCPH1 regulates the type of neuronal progenitor division mode by ensuring proper mitotic entry through the centrosomal Chk1-Cdc25B-pathway. Hence, MCPH1 is important for the amplification of the neuronal progenitor pool and consequently a sufficient neuron production during embryonic neurogenesis to determine the brain size. de
dc.contributor.coReferee Wang, Zhao-Qi Prof. Dr. de
dc.subject.topic Biology (incl. Psychology) de
dc.subject.ger Mikrozephalie de
dc.subject.ger Gehirnentwicklung de
dc.subject.ger Neurogenese de
dc.subject.ger Stammzellteilung de
dc.subject.eng Microcephaly de
dc.subject.eng brain development de
dc.subject.eng neurogenesis de
dc.subject.eng stem cell division de
dc.subject.bk 42.15 de
dc.subject.bk 42.23 de
dc.identifier.urn urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-3023-7 de
dc.identifier.purl webdoc-3023 de
dc.affiliation.institute Biologische Fakultät inkl. Psychologie de
dc.subject.gokfull WKF 300: Embryologie, Wachstum {Entwicklungsbiologie} de
dc.subject.gokfull WHF 500: Zellteilung {Cytologie} de
dc.identifier.ppn 666209316 de

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