alpha-Synuclein: Synaptische Funktion und Rolle bei der Pathogenese der Parkinson-Syndrome

Abstract

Die Synuclein-Proteinfamilie besteht aus den vier Paralogen a-, b-, g-Synuclein und Synoretin. a- und b-Synuclein werden hauptsächlich im Gehirn, g-Synuclein im peripheren Nervensystem und Synoretin in der Retina exprimiert. Subzelluläre Fraktionierungen und immunzytochemische Untersuchungen zeigten eine Lokalisation von a- und b-Synuclein im synaptischen Zytoplasma. In neuronalen Primärkulturen und auch im Mausgehirn ist ein Großteil des a- und b-Synucleins in Synapsen kolokalisiert. Insbesondere wegen seiner Beteiligung an der Parkinson-Erkrankung hat a-Synuclein große Aufmerksamkeit erhalten. Dieses Protein wird bevorzugt in rostralen Hirnabschnitten exprimiert, doch ist die Konzentration im Striatum vergleichsweise gering. Die Ausschaltung der a-Synuclein-Expression in Mäusen veränderte die molekulare synaptische Architektur und auch die mikroskopische Gehirnstruktur nicht meßbar. Alte a-Synuclein-Mausnullmutanten zeigten keine pathomorphologischen oder neurochemischen Veränderungen im nigrostriatalen System. Diese Befunde zeigen, daß a-Synuclein weder essentiell für eine normale Funktion des Gehirns ist noch ein Verlust eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber Parkinson-Syndromen bewirkt. Zur Untersuchung der Pathogenese der Parkinson-Erkrankung im Tierexperiment wird in der Regel MPTP benutzt, da es wesentliche Symptome der idiopathischen Erkrankung kopiert. Wie an Mäusen mit einer spontanen a-Synuclein-Gendeletion gezeigt, ist a-Synuclein nicht an der Pathogenese des durch MPTP induzierten Parkinson-Syndroms in Mäusen beteiligt. Eine unterschiedliche Empfindlichkeit der hergestellten a-Synuclein-Nullmutanten und Wildtyp-Geschwistertiere war höchst wahrscheinlich durch die mit dem Resistenzgen kosegregierten Genen der Mauslinie 129/Sv/ola bedingt. Dies zeigt zum einen, wie wichtig die Kontrolle des genetischen Hintergrundes in der Analyse von transgenen Tieren sein kann und zum anderen, daß noch weitere, bisher noch nicht identifizierte Proteine an der Pathogenese der MPTP-induzierten Parkinson-Syndrome beteiligt sind. Proteine sowohl des Dopamintransports als auch der Regulation von Redoxvorgängen in Neuronen haben in vivo einen Einfluß auf pharma-kologisch i! nduzierte Parkinson-Modelle. Im Gegensatz zu diesen Proteinen wurde für a-Synuclein eine wesentliche Rolle in der Entstehung familiärer als auch der idiopathischen Parkinson-Erkrankung nachgewiesen. Diese Arbeit zeigt, daß sich die Pathogenese der toxischen Syndrome und der idiopathischen Parkinson-Erkrankung in einem wesentlichen molekularen Aspekt unterscheiden, und unterstützt die Annahme, daß es mehrere Mechanismen gibt, die zum Ausfall des nigrostriatalen Systems führen können. In dieser Hinsicht müssen die bisher aus pharmakologisch induzierten Parkinson-Syndromen abgeleiteten Mechanismen in einem neuen Kontext interpretiert werden. Die transgene Expression der familiären Parkinson-Mutationen in Mäusen führte expressions- und zeitabhängig zu neurologischen Ausfällen, die nicht durch Veränderungen des nigrostriatalen Systems verusacht waren. Diese Ergebnisse zeigen, daß a-Synuclein multiple neurologische Erkrankungen verursachen kann und daß weitere ätiologische Faktoren für die Entstehung der Parkinson-Erkrankung wahrscheinlich sind.