Pharmakokinetik von Doxorubicin: Populationsvariabilität und Einfluss von genetischen Polymorphismen in Membran-Trasportproteinen

Abstract

Ziel dieser Arbeit war es, die Bedeutung von genetischen Polymorphismen in den Membran-Transportproteinen MDR1, MRP1, MRP2, MRP3 und BCRP auf die Pharmakokinetik und ausgewählte Nebenwirkungen des Zytostatikums Doxorubicin zu untersuchen. Dazu wurden die Plasmakonzentrationen von Doxorubicin und Doxorubicinol von 94 Krebspatienten durch HPLC analysiert. Die pharmakokinetischen Parameter wurden mit Hilfe von nicht-kompartimenteller und 2-kompartimenteller Analyse bestimmt. Der Mittelwert der AUC lag dosisabhängig zwischen 0,77 und 1,55 mg h/l für Doxorubicin und zwischen mg h/l für Doxorubicinol. Die Clearance wurde für Doxorubicin mit 78,17 l/h und für Doxorubicinol mit 74,54 l/h bestimmt. Die durchschnittlichen terminalen Halbwertszeiten betrugen 20,1h bzw. 53,6 h für Doxorubicin bzw. seinen Metaboliten. Insgesamt war eine große interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter zu beobachten. Anschließend wurde analysiert, inwieweit zehn ausgewählte Genvarianten der Transportproteine MDR1, MRP1, MRP2, MRP3 und BCRP die Pharmakokinetik von Doxorubicin und Doxorubicinol beeinflussen. Die Genotypisierung dieser Varianten erfolgte anhand von drei verschiedenen Techniken: Mittels PCR und anschließender Restriktionsfragmentlängen-Analyse, durch Allel-diskriminierende Real-Time-PCR mit so genannten TaqMan®-Sonden oder mittels Dideoxy-Kettenabbruch-Sequenzierung nach Sanger. Es wurde ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen der terminalen Halbwertszeit und der Transportervariante MRP2 -24 C>T gefunden, t1/2(β) nahm mit zunehmender Anzahl der varianten Allele zu. Alle weiteren Varianten zeigten keine statistisch signifikanten Korrelationen mit den pharmakokinetischen Kenngrößen von Doxorubicin und Doxorubicinol. Die vorliegende Studie trägt also zum besseren Verständnis der Pharmakokinetik von Doxorubicin und Doxorubicinol beiträgt, spricht allerdings gegen eine entscheidende quantitativ bedeutende Rolle der untersuchten Transporterpolymorphismen für die Pharmakokinetik. Es macht also keinen Sinn eine prätherapeutische Analyse der untersuchten Membrantransporter-Polymorphismen durchzuführen. Allerdings könnte hinsichtlich der großen interindividuellen Variabilität der Pharmakokinetik von Doxorubicin und Doxorubicinol ein therapeutisches Drug Monitoring mit nachfolgender Dosis-Anpassung bei außergewöhnlich hohen oder niedrigen Plasmakonzentrationen sinnvoll sein.