Mikroglia fördert die Invasivität von Karzinomzellen
Microglia promotes invasiveness of carcinoma cells
by Anne Kathrin Abenstein
Date of Examination:2010-03-23
Date of issue:2009-12-15
Advisor:Prof. Dr. Claudia Binder
Referee:Prof. Dr. Claudia Binder
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-768
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Description:Dissertation
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Abstract
English
Brain metastases are the most prevalent tumors of the CNS and predominantly deriving from lung and breast cancer. CNS metastasis is increasing due to impaired primary therapy, however, therapeutic possibilities are still limited. Tumor-associated macrophages (TAM) promote invasiveness of cancer cells and thereby one of the first steps of the metastatic cascade. Recently, it has been demonstrated that up-regulation of Wnt 5a in TAM promotes macrophage-induced invasiveness. Within this thesis, the interactions between the resident macrophage population of the CNS, the microglia, and breast cancer cells were analysed with regard to the formation of metastases (colonization). A diffuse infiltration of brain metastases by macrophages/microglia could be detected in immunohistochemical samples. In microinvasion assays, microglia significantly promotes the invasiveness of cancer cells. This effect can be partially inhibited by the Wnt-specific inhibitors Dkk-1 and sFRP1, indicating the relevance of Wnt signaling for the proinvasive effects. In contrast to peripheral macrophages, microglia is able to support tumor progression without direct induction of Wnt 5a, which is constitutively expressed. The invasiveness is reduced by pathogen stimulation with bacterial lipopolysaccharide (LPS) due to a microglial switch to a classically activated, inflammatory phenotype. The actin cytoskeleton of microglia forms multiple filiform cell protrusions after co-cultivation with breast cancer cells. This thesis shows the microglial potential to promote tumor progression by activation of Wnt signaling. In this context, peripheral macrophages and microglia seem to have additive effects on the complex process of metastasis. In view of these findings, new therapeutic strategies for treatment and prevention of cerebral metastases may be developed in the future.
Keywords: microglia; invasiveness; carcinoma cells; tumor-associated macrophages; brain metastasis
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Hirnmetastasen sind die häufigsten Tumore des ZNS und stammen überwiegend von Bronchial- und Mammakarzinomen ab. Obwohl die Inzidenz in den letzten Jahren aufgrund der verbesserten Primärtherapie stark gestiegen ist, sind die therapeutischen Möglichkeiten noch immer begrenzt. Die Invasion von Tumorzellen und somit einer der ersten Schritte der Metastasierung werden durch Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM) gefördert. Kürzlich konnte diese Arbeitsgruppe die Bedeutung des Wnt-Signalwegs für die Makrophagen-vermittelte Steigerung der Tumorinvasivität anhand der Hochregulation von Wnt 5a in kokultivierten Makrophagen nachweisen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden die Interaktionen zwischen der sessilen Makrophagenpopulation des ZNS, der Mikroglia, und Mammakarzinomzellen im Hinblick auf die Bildung von Metastasen (Kolonisation) untersucht. Immunhistochemisch imponierte in Hirnmetastasen eine diffuse Infiltration durch Mikroglia/Makrophagen mit direktem Kontakt zu den Tumorzellen. In Mikroinvasionsassays steigert Mikroglia signifikant die Invasivität der malignen Zellen. Dieser Effekt ist durch die Wnt-spezifischen Inhibitoren Dkk-1 und sFRP1 partiell hemmbar, was für eine Aktivierung des Wnt-Signaling im Rahmen der proinvasiven Effekte spricht. Im Gegensatz zu den peripheren Makrophagen fördert die Mikroglia die Tumorprogression ohne direkte Induktion von Wnt 5a, das bereits konstitutiv exprimiert wird. Nach Pathogenstimulation mit bakteriellem Lipopolysaccharid (LPS) wird die Invasivitätssteigerung durch den Switch der Mikroglia zu einem klassisch aktivierten, inflammatorischen Phänotyp reduziert. Untersuchungen des Aktin-Zytoskeletts der Mikroglia zeigten nach Kokultur mit Tumorzellen morphologische Veränderungen in Form von multiplen filiformen Zellausläufern. Diese Arbeit verdeutlicht das Potential der Mikroglia zur Förderung der Tumorprogression unter Beteiligung des Wnt-Signaling. Sich gegenseitig ergänzende Effekte der peripheren Makrophagen und Mikroglia scheinen eine wesentliche Rolle für den komplexen Prozess der Metastasierung zu spielen. Hieraus könnten sich in Zukunft neue therapeutische Strategien zur Behandlung und Prävention zerebraler Metastasen ergeben.
Schlagwörter: Mikroglia; Invasivität; Karzinomzellen; Tumor-assoziierte Makrophagen; Hirnmetastasen