Synthesis of New Spirocyclopropanated beta-Lactams and Their Application as Building Blocks for beta-Amino Acid Peptides
Synthesis of New Spirocyclopropanated beta-Lactams and Their Application as Building Blocks for beta-Amino Acid Peptides
Alessandra Zanobini
Doctoral thesis
Date of Examination:
2005-11-02
Date of issue:
2005-12-12
Advisor:
Meijere, Armin de Prof. Dr.
Referee:
Tietze, Lutz Prof. Dr. Dr. h.c.
Persistent Address: http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-B0C7-8
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Name:
zanobini.pdf
Size:
1,7 MB
Format:
PDF
Description:
Dissertation
Abstract
English
Several differently substituted monocyclic 3-spirocyclopropanated β-lactams, formally derived from α-cyclopropyl-modified β-alanine, have been prepared through the rearrangement of 4,5-dispirocyclopropanated isoxazolidines under acidic conditions. The latter had been obtained by means of 1,3-dipolar cycloadditions of acyclic nitrones on bicyclopropylidene. Furthermore, a new one-pot procedure for the synthesis of the same kind of β-lactam derivatives has been developed and optimized applying microwave heating. In particular, azaspiro[2.3]hexanones were prepared by a three-component cascade reaction, in which a N-alkylhydroxylamine hydrochloride, formaldehyde or an alkyl glyoxylate and bicyclopropylidene yielded the final products in the presence of sodium acetate. Some azaspiro[2.3]hexanones, protected at the nitrogen atom with electron-withdrawing groups, were coupled with tert-butyl glycinate and/or tert-butyl (S)-phenylalaninate by N-nucleophilic ring-opening of the azetidinone core to obtain dipeptides, in which the presence of the small ring, adjacent to the carbonyl function, introduces a conformational lock. N-Deprotected 3-spirocyclopropanated β-lactams were used to obtain spirocyclopropanated poly-β-propiolactams, applying an anionic polymerization protocol.
Keywords: beta-Lactams; Heterocycles; Nitrones; Cycloaddition; beta-Peptides; Polyamides
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Mehrere verschieden substituierte, monocyclische 3-spirocyclopropanierte β-Lactame, die sich formal von α-cyclopropyl-modifizierten β-Alaninen ableiten, wurden mittels Umlagerung von 4,5-dispirocyclopropanierten Isoxazolidinen unter sauren Bedingungen hergestellt. Letztere wurden durch 1,3-dipolare Cycloaddition von acyclischen Nitronen an Bicyclopropyliden erhalten. Außerdem wurde ein neues Eintopfverfahren zur Synthese derselben Art von β-Lactam-Derivaten unter der Verwendung von Mikrowellen-Erwärmung entwickelt und optimiert. Insbesondere wurden Azaspiro[2.3]hexanone durch eine Drei-Komponenten-Reaktionskaskade dargestellt, in der ein Alkylhydroxylaminhydrochlorid, Formaldehyd oder ein Alkylglyoxylat und Bicyclopropyliden in Gegenwart von Natriumacetat die Zielprodukte ergaben. Einige Azaspiro[2.3]hexanon-Derivate, die am Stickstoffatom mit elektronenziehenden Gruppen geschützt waren, wurden mit tert-Butylglycinat und tert-Butylphenylalaninate, über eine N-nucleophile Ringöffnung des Azetidinonegerüsts gekuppelt, um Dipeptide zu erhalten, in denen die Gegenwart des kleinen Rings an der Carbonylfunktion eine konformative Einschränkung bewirkt. N-Entschützte 3-spirocyclopropanierte β-Lactame, wurden verwendet, um über eine anionische Polymerisation spirocyclopropanierte β-Polypropiolactame zu erhalten.
Schlagwörter: beta-Lactame; Heterocyclen; Nitrone; Cycloaddition; beta-Peptide; Poly-amide
