Einfluss systemischer Infektionen auf den Krankheitsverlauf der Alzheimer-Erkrankung im Maus-Modell
Impact of systemic infections on the course of Alzheimer´s dementia in a mouse model
by Lena Rollwagen
Date of Examination:2011-05-24
Date of issue:2011-04-28
Advisor:Dr. Sandra Ebert
Referee:Prof. Dr. Roland Nau
Referee:PD Dr. Michael Weig
Referee:Prof. Dr. Martin Oppermann
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Format:PDF
Description:Dissertation
Abstract
English
Neurological symptoms of patients suffering from neurodegenerative diseases such as Alzheimer´s dementia often worsen during infections. An experimental approach to this clinical observation was performed in vivo and in vitro. We studied the effects on a mouse model of Alzheimer´s dementia from recurrent systemic infections with the most frequent respiratory pathogen of adults: Streptococcus pneumoniae. Transgene mice over expressing the Aβ-Precursor-Protein (TG2576) were repeatedly challenged with vital Streptococcus pneumoniae Type 3 and treated with the bactericidal antibiotic Ceftriaxon for three days. Inoculation caused an inflammatory response in the CNS with an increase of interleukin-6 concentration in brain homogenates. Motor performance was controlled by the tight rope test and the rotarod test and did not show any deficits. Spatial learning, memory and learning deficits were assessed using the Morris water maze. Neither onset nor course of Alzheimer´s dementia was affected by the recurrent systemic infections. Plaques were dyed with thioflavin S and showed no size differences between infected and unifected mice. Detergent-soluble and detergent-insoluble Aβ-fragments 1-37, 1-38, 1-39, 1-49 and 1-42 from brain homogenates were detected via westernblot. Concentrations for the detergent-soluble fraction of Aβ 1-40 and Aβ 1-42 were also measured via the more sensitive ELISA. Concentrations of Aβ-fragments were not significantly different in brains of infected and uninfected Tg2576 mice. In conclusion, onset and course in a mouse model of Alzheimer´s disease was not influenced by repeated systemic infections with Streptococcus pneumoniae, indicating that the effect of moderately severe acute infections on the course of Alzheimer´s disease may be less pronounced than suspected. In addition we studied the combined effects of Aβ 1-40 and bacterial components on murine or human neuronal-monocytic co-cultures. Although our theory of co-activation was supported by the visual impact, we could not generate a usable statistical result due to the difficulty to quantify the cell damage.
Keywords: Alzheimer´s dementia; systemic infecion; neurodegeneration; TG 2576; streptococcus pneumoniae; endotoxin; neuronal-monocytic co-culture
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Neurologische Symptome von Patienten, welche unter neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Demenz leiden, verschlechtern sich häufig während eines infektiösen Geschehens. Diese klinische Beobachtung sollte experimentell in vivo und in vitro nachstellt werden. Hierzu wurde die Beeinflussung der Alzheimer-Demenz durch rezidivierende systemische Infektionen mit dem häufigsten respiratorischen Pathogen des Erwachsenen - S. pneumoniae -in einem Maus-Modell untersucht. Die transgenen, das Aβ-Vorläuferprotein APP überexprimierenden Tg2576-Mäuse wurden wiederholt intraperitoneal mit dem lebenden Bakterium Streptococcus pneumoniae Typ 3 infiziert und danach über drei Tage mit dem bakteriziden Antibiotikum Ceftriaxon therapiert. Die Infektion führte zu einer inflammatorischen Antwort im ZNS mit erhöhten Konzentrationen von Interleukin-6 in Hirnhomogenaten. Die motorische Leistungsfähigkeit der Tiere wurde durch den Seiltest und den Rotarod-Test überprüft und ergab keine Defizite. Das räumliche Lernen, Lerndefizite und Erinnerungsdefizite wurden durch das Morris-Water-Maze evaluiert. Weder ein früherer Beginn noch ein schnellerer Verlauf der Alzheimer-Erkrankung konnte durch diese Tests bei den infizierten Tieren beobachtet werden. Die durch Thioflavin S angefärbten Plaques zeigten keine Größenunterschiede zwischen den Gruppen. Mittels Westernblot wurden aus Hirnhomogenaten die Detergenzien-löslichen und Detergenzien-unlöslichen Aβ-Fragmente 1-37, 1-38, 1-39, 1-49 und 1-42 bestimmt. Die Konzentrationen der Detergenzien-löslichen Anteile von Aβ 1-40 und Aβ 1-42 wurden auch mittels der sensitiveren ELISA-Methode gemessen. Weder im Westernblot noch bei den mittels ELISA bestimmten Konzentrationen der Aβ-Fragmente konnten signifikante Differenzen in den Gehirnen von infizierten versus nicht-infizierten Tieren nachgewiesen werden. Zudem wurde die kombinierte Wirkung von Aβ 1-40 und bakteriellen Zerfallsbestandteilen auf murine oder humane neuronal-monozytäre Kokulturen untersucht. Hierbei zeigte sich optisch ein deutlicher Zellschaden, aufgrund der fehlenden Genauigkeit der Quantifizierung konnte jedoch kein statistisch verwertbares Ergebnis erzielt werden. Zusammenfassend konnten wiederholte systemische Infektionen mit S. pneumoniae den Beginn und Verlauf der Alzheimer-Demenz im Maus-Modell nicht beeinflussen. Dies könnte bedeuten, dass der Effekt von mäßig schweren akuten Infektionen auf den Verlauf der Alzheimer-Demenz geringer ist als bislang angenommen.
Schlagwörter: Alzheimer-Demenz; Systemische Infektion; Neurodegeneration; TG 2576; Streptococcus pneumoniae; Endotoxin; Neuronal-monozytäre Kokultur