Platelet surface receptors and melanoma metastasis

Abstract

Ziel dieser Arbeit war es, die Rollen der Plättchen-Rezeptoren GPVI und GPIbα bei der hämatogenen Melanom-Metastasierung zu untersuchen. Die letzten Jahrzehnte haben zunehmend Indizien für eine Beteiligung von Plättchen und Plättchen-Rezeptoren bei der hämatogenen Tumor-Metastasierung geliefert. Man weiß heute, dass funktionsfähige Plättchen eine Voraussetzung für die hämatogene Verbreitung der Tumorzellen darstellen. Die Blockade verschiedener Plättchen-Rezeptoren oder anderer Faktoren der primären Hämostase kann die Metastasierung in vivo deutlich abschwächen. Aus diesem Grund wurden die Rollen der beiden bei der Hämostase essentiellen Plättchen-Rezeptoren GPVI und GPIbα in einem Modell der experimentellen pulmonalen Metastasierung untersucht. Sowohl GPVI als auch GPIbα wurden in einem syngenen, murinen Modell der experimentellen pulmonalen Metastasierung durch monoklonale, monovalente Antikörper (p0p/B Fab-Fragmente) gehemmt. Für die Experimente wurden B16F10 Melanomzellen und C57BL/6 Mäuse eingesetzt. Die Antikörper-Behandlung führte zu keiner Thrombozytopenie, welche die Metastasierungs-Ergebnisse hätte verfälschen können. Während die Blockade von GPVI in dem von uns verwendeten System keinen Einfluss auf die in vivo Metastasierung hatte, führte die Blockade von GPIbα zu einem unerwarteten und signifikanten Anstieg der Anzahl der metastatischen Foci. Dieser Effekt konnte nur beobachtet werden, wenn GPIbα vor oder zusammen mit der Tumorzellinjektion blockiert wurde. Dies deutet auf eine Rolle von GPIbα in der frühen Phase der metastatischen Kaskade hin. Diese Beobachtung konnte durch die Untersuchung des Verhaltens von mit GFP (green fluorescent protein) markierten B16F10 Melanomzellen im Lungengewebe unmittelbar nach der Injektion bestätigt werden. GFP-markierte Tumorzellen reicherten sich unter GPIbα-Blockade vermehrt im Lungengewebe an. Dagegen hatte die Blockade von GPIbα in P-Selektin defizienten Mäusen keinen Einfluss auf die pulmonale Melanom-Metastasierung, was eine Rolle für GPIbα in den frühen, P-Selektin abhängigen Schritten der Metastasierung nahe legt. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass GPIbα bei der Kontrolle der frühen Schritte der metastatischen Kaskade eine Rolle spielt, da seine Blockade zu einem Anstieg der Melanom-Metastasierung führt. Es konnte erstmalig demonstriert werden, dass die Blockade eines Plättchenrezeptors nicht in jedem Fall die Reduktion der Metastasierung zum Ergebnis hat, sondern auch pro-metastastisch wirken kann.