Präklinische Evaluation: Glykolyseinhibition in Kombination mit GnRH-Rezeptor-vermittelter Therapie zur Behandlung gynäkologischer Karzinome

Abstract

Der Großteil der Patientinnen mit gynäkologischen Karzinomen kann heute durch eine Ope-ration von der Erkrankung geheilt werden. Für Patientinnen mit inoperablen, chemothera-pieresistenten oder rezidivierenden Karzinomen werden jedoch noch Therapieoptionen mit kurativem Potential gesucht. Eine gesteigerte Glykolyse zur Energiegewinnung wurde als entscheidend für das Überleben von Tumorzellen beschrieben und stellt somit einen selekti-ven Angriffspunkt in der onkologischen Therapie dar. Einen weiteren Angriffspunkt zur ziel-gerichteten Behandlung gynäkologischer Karzinome stellen GnRH-Rezeptoren dar, die im Wesentlichen nur von Zellen des Reproduktionstraktes exprimiert werden. In dieser Arbeit wurde deshalb die zytostatische Wirkung des Glykolyseinhibitors 2 Deoxy-D-Glukose in Kombination mit dem zytostatischen GnRH-I-Analogon AN-152 und einem GnRH-II-Antagonisten umfassend in vitro analysiert. Es konnte gezeigt werden, dass die Kombinati-onsbehandlung die Viabilität signifikant stärker reduzierte als die Einzelbehandlung. Die be-obachtete Viabilitätsminderung kam dabei durch Apoptoseinduktion zustande, was im TUNEL Assay gezeigt werden konnte. Auch für die Apoptoseinduktion ergab sich bei Kombi-nationsbehandlung ein signifikant stärkerer Effekt als bei Einzelbehandlung. Die zytostatische Wirkung wurde dabei durch Aktivierung des intrinsischen mitochondrialen Apoptosewegs vermittelt. Der additive Effekt konnte bei der Effektor-Caspase-3 bestätigt werden. Die beiden GnRH-Analoga unterschieden sich in der Viabilitätsminderung und Apoptoseinduktion in ihrer Potenz. Das mit dem Zytostatikum Doxorubicin gekoppelte GnRH-I-Analogon AN-152 bewirkte dabei einen höheren additiven Effekt als der rein endokrin wirkende GnRH-II-Antagonist. Die zentrale Bedeutung der Glykolyse in malignen Geweben und die umfangrei-chen Erfahrungen mit GnRH-Analoga bei gynäkologischen Karzinomen machen eine Kombi-nationsbehandlung aus beiden Komponenten, Glykolyseinhibitor und GnRH-Analogon, mit den Ergebnissen dieser Arbeit zu einer rationalen Ergänzung der onkologischen Therapie fortgeschrittener Endometrium- und Ovarialkarzinome, die es in weiteren in vitro- sowie in vivo-Untersuchungen zu überprüfen gilt.