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Chemoresistenz als Folge einer Inhibition der zellulären Sauerstoffsensoren (Prolyl-4-Hydroxylase-Domäne)

Increased chemoresistance induced by inhibition of HIF-prolyl-hydroxylase domain enzymes.

by Nils Brökers
Doctoral thesis
Date of Examination:2010-12-13
Date of issue:2011-10-18
Advisor:Prof. Dr. Dörthe Katschinski
Referee:Prof. Dr. Dörthe Katschinski
Referee:Prof. Dr. Gerald Wulf
crossref-logoPersistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-1092

 

 

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Name:broekers.pdf
Size:3.12Mb
Format:PDF
Description:Dissertation
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Abstract

English

The hypoxia-inducible factor (HIF) is the master regulator for oxygen-dependent gene expression. The HIF signal transduction pathway can be manipulated by inhibiting the activity of the HIFalpha-regulating prolyl-4-hydroxylase domain (PHD) enzymes. The consequence of inhibiting the PHD activity for chemoresistance was studied. Inhibiting the PHD activity with the 2-oxoglutarate analog dimethyloxaloylglycine (DMOG) results in increased chemoresistance towards etoposide but not carboplatin in HeLa cells. Evidence for an etoposide-specific resistance, which develops as a consequence of inhibiting the PHD activity, was further supported in a tetracycline-inducible PHD2 knockdown HeLa cell model. The etoposide-resistance was mediated by HIF-1alpha as shown in mouse embryonic fibroblast HIF-1alpha(+/+) and HIF-1alpha(-/-) cells. Decreased cellular cytotoxicity after etoposide treatment inversely correlated with a dimethyloxaloylglycine (DMOG)-inducible, HIF-1alpha-dependent enhanced MDR-1 expression and efflux activity as determined by RT-PCR, immunoblots, and with the fluorescent dye DiOC2. Taken together, our data indicate that PHD inhibitors might increase chemoresistance of tumor cells in a HIF-1-dependent manner.
Keywords: HIF-1; PHD; chemoresistance; hypoxia; EPO; MDR1; MDR

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Der Transkriptionsfaktor Hypoxie-induzierbarer Faktor (HIF) ist für die sauerstoffabhängige Genexpression von entscheidender Bedeutung. Es sind mehr als 100 Zielgene bekannt, die HIF-1-abhängig exprimiert werden und für eine Adaption an die Sauerstoffverhältnisse sorgen. Über eine Inhibition der Prolyl-4-Hydroxylase-Domäne-Enzyme (PHD), die die Aktivität der -Untereinheit regulieren, kann Einfluss auf den HIF-Signaltransduktionsweg genommen werden. In dieser Arbeit wurde der Einfluss einer Inhibition der PHDs auf die Chemoresistenz untersucht. Werden die PHDs unspezifisch mit dem 3-Oxoglutaratanalogon Dimethyloxalylglycin (DMOG) inhibiert, kommt es in HeLa-Zellen zu einer gesteigerten Chemoresistenz gegenüber Etoposid, nicht aber Carboplatin. In Tetrazyklin-induzierbaren PHD2-knock-down-HeLa-Zellen konnte ebenfalls eine Zunahme der Etoposid-spezifischen Chemoresistenz festgestellt werden. Dass die Etoposid-spezifische gesteigerte Chemoresistenz HIF-1-abhängig ist, konnte an Maus-embryonalen Fibroblasten (MEF-Hif-1 +/+- und MEF-Hif-1 -/--Zellen) gezeigt werden. Die verminderte zelluläre Zytotoxizität gegenüber Etoposid korreliert invers mit einer DMOG-induzierbaren, HIF-1 -abhängigen vermehrten MDR-1-Expression und gesteigerten Transportkapazität, die über RT-PCR, Immunoblots und Aktivitätsmessungen bestimmt wurden. Zusammenfassend zeigen die Daten, dass PHD-Inhibitoren HIF-1 -abhängig zu einer MDR- 1-vermittelten gesteigerten Chemoresistenz führen
Schlagwörter: HIF-1; PHD; Chemoresistenz; Hypoxie; EPO; MDR1; MDR
 

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