Pathomechanismen der sporadischen Einschlusskörpermyositis: molekulare Interaktionen zwischen Autophagie, Zellstress und Akkumulation von beta-Amyloid im Skelettmuskel

Abstract

Die sporadische Einschlusskörpermyositis (engl. sporadic inclusion body myositis, Abk. sIBM) ist eine chronisch-progrediente entzündliche Muskelerkrankung, die neben der Polymyositis, der Dermatomyositis und der nekrotisierenden Myopathie zu den inflammatorischen Myopathien gehört.Derzeit steht keine effektive Behandlung der sIBM zur Verfügung. Das komplizierte Zusammenspiel der verschiedenen Pathomechanismen der sIBM ist bisher nur unzureichend verstanden. Die Hauptmerkmale dieser komplexen Muskelerkrankung sind das gleichzeitige Vorliegen entzündlicher sowie degenerativer Prozesse innerhalb des Muskels. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollten die Interaktionen proinflammatorischer Zytokine, MHC-Expression, Makroautophagie und Akkumulation von APP bzw. β-Amyloid im humanen Skelettmuskel untersucht werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass Makroautophagie ein in humanen Myoblasten konstitutiv aktiver Prozess ist, welcher in Anwesenheit des Makrolids Rapamycin induziert werden kann. Weiterhin konnte unter einer Vielzahl proinflammatorischer Moleküle das Zytokin TNF-α als Induktor von Makroautophagie identifiziert werden.Die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten Experimente zeigen außerdem, dass Makroautophagie in Skelettmuskelzellen durch TNF-α induziert werden kann, diese Zellen resistent gegenüber TNF-R-vermitteltem Zelltod sind und Makroautophagie die Empfindlichkeit gegenüber TNF-R-vermittelter Apoptose nicht beeinflusst. Ferner konnte dargestellt werden, dass TNF-α in Kombination mit IFN-γ einen synergistischen Effekt bezüglich der MHC-Klasse-II-Oberflächenexpression aufweist. Dieser Effekt war abhängig von makroautophagischer Aktivität in den untersuchten Myoblasten und lässt den Schluss zu, dass TNF-α über Regulation von Makroautophagie an der Antigenpräsentation über MHC-Klasse-II-Moleküle beteiligt ist. Schließlich konnte in dieser Arbeit ein Zusammenhang zwischen TNF-α -vermittelter Induktion von Makroautophagie und Hochregulation von APP sowie vermehrtem Auftreten von β-Amyloid-Aggregaten in humanen Myoblasten belegt werden. Die unter Inhibition von Makroautophagie beobachtete Reduktion der Aggregate unterstützt die Vermutung, dass Autophagosomen möglicherweise aktiv an der Generierung von β-Amyloid im Muskel beteiligt sind.Die hier dargestellten Ergebnisse tragen zu einem besseren Verständis der Interaktionen zwischen proinflammatorischen Zytokinen, makroautophagischer Aktivität, sowie MHC-Klasse-II-Expression und Akkumulation aberranter Moleküle in Muskelzellen als Mechanismus autoimmun-entzündlicher Muskelerkrankungen bei und können somit helfen, neue Therapiestrategien zu entwickeln.