Interaktionen von Diuretika mit dem humanen Natrium-abhängigen Dikarboxylat-Transporter (hNaDC-3)
Interaction of diuretics with the human renal sodium dicarboxylate cotransporter (hNaDC-3)
von Ingo Müller
Datum der mündl. Prüfung:2011-10-24
Erschienen:2012-02-15
Betreuer:Prof. Dr. Birgitta-Christina Burckhardt
Gutachter:Prof. Dr. Birgitta-C. Burckhardt
Gutachter:PD Dr. Stefan Vormfelde
Gutachter:Prof. Dr. Patricia Virsik-Köpp
Dateien
Name:mueller.pdf
Size:889.Kb
Format:PDF
Description:Dissertation
Zusammenfassung
Englisch
Due to their high protein binding, diuretics are tubular secreted. This process takes place in the proximal tubular cells of the kidney via the organic anion transporters hOAT1 and hOAT3, in exchange with alpha-ketoglutarate. Alpha-ketoglutarate is provided inter alia via the dicarboxylate cotransporter hNaDC-1 and hNaDC-3. In addition to alpha-ketoglutarat, hNaDC-3 also shows high affinity to substrates with carbon chains of four, respectively five carbon atoms, as for example succinate. Earlier experiments had already proven an inhibition of the succinate uptake via the dicarboxylat-transportsystem using 1mM Furosemid. Applying electrophysiological measurements and uptake-experiments on hNaDC-3-expressing oocytes, the conducted experimental study confirmed the inhibiting influence of Furosemid on succinate uptakes. At the same time a voltage and sodium-dependent furosemide-induced inward current could successfully be demonstrated in hNaDC-expressing oocytes, visible in electrophysiological measurements achieved by the two-microelectrode voltage-clamp method. The same results could be shown for the structural related loop diuretics Bumetanide and Ethacrynic acid. However, the essential substrate quantities in order to achieve these results are decisively higher than generally therapeutically applied dosages. Consequently, the interaction of loop diuretics with hNaDC-3 must be neglected considering physiological conditions.
Keywords: loop diuretics; furosemide; bumetanide; hNaDC-1; hNaDC-3; succinate; diuretics
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Diuretika werden Grund ihrer hohen Eiweißbindung tubulär sezerniert. Dies geschieht in der proximalen Tubuluszelle der Niere über die organischen Anionentransporter hOAT1 und hOAT3 im Austausch mit alpha-Ketoglutarat. Alpha-Ketoglutarat wird u.a. durch die Natriumdicarboxylattransporter hNaDC-1 und hNaDC3 bereitgestellt. Neben alpha-Ketoglutarat besitzt der hNaDC-3 eine hohe Affinität zu Substraten mit einer Kohlenstoffkettenlänge von 4 bzw. 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Succinat. In früheren Versuchen konnte bereits eine Hemmung der Succinat-Aufnahme über das Dicarboxylattransportsystem durch 1mM Furosemid gezeigt werden. In der durchgeführten experimentellen Studie konnte dieser hemmende Einfluss von Furosemid auf die Succinat-Aufnahme mit elektrophysiologischen Messungen und Aufnahme-Versuchen an hNaDC-3-exprimierenden Oozyten bestätigt werden. Gleichzeitig gelang der Nachweis eines spannungs- und natriumabhängigen Furosemid-induzierten Einwärtstroms in hNaDC-3-exprimierenden Oozyten in elektrophysiologischen Messungen mit der Zwei-Elektroden-Klemmtechnik. Gleiches konnten wir für die strukturverwandten Schleifendiuretika Bumetanid und Etacrynsäure zeigen. Die dafür notwendigen Substratmengen liegen allerdings deutlich über den therapeutisch verwendeten Dosierungen, so dass Interaktionen von Schleifendiuretika mit dem hNaDC-3 unter physiologischen Bedingungen zu vernachlässigen sind.
Schlagwörter: furosemid; bumetanid; torasemid; hNaDC-3; hNaDC-1; Oozyten; Succinat; Diuretika; Schleifendiuretika