Plasma Factors as Endogenous Agonists and Modulators of TLR4 Signaling in Microglia
Plasma Faktoren als Endogene Agonisten und Modulatoren von TLR4 Signalen in Mikroglia Zellen
by Jörg Scheffel
Date of Examination:2010-06-21
Date of issue:2010-06-30
Advisor:Prof. Dr. Uwe-Karsten Hanisch
Referee:Prof. Dr. Jürgen Wienands
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Format:PDF
Description:Dissertation
Abstract
English
Toll-like receptors (TLRs) comprise a family of pattern recognition receptors (PRRs) which recognize pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) an assortment of evolutionary conserved structural motifs in microbes. Expressed by innate immune cells, such as CNS microglia, TLRs trigger complex gene activations and functional mechanisms of host defense. TLRs may additionally respond to certain endogenous molecules which are produced, released or structurally modified upon cellular and tissue injury and thereby serve as damage-associated molecular patterns (DAMPs). This study focused on selected plasma proteins associating with the coagulation cascade (thrombinHMWM, fibronectin) or belonging to the humoral limb of the adaptive immune system (immunoglobulins). We found them to be TLR4-agonistic DAMP signals for microglia, analyzed the molecular requirements for their DAMP potential and characterized their dependence on TLR4, accessory receptors and intracellular signaling elements. Importantly, a confounding contamination by bacterial lipopolysaccharide (LPS) as the microbial TLR4 agonist could be ruled out. The recruitment of co-receptors into a TLR4-centered complex seems to contribute to ligand-specific responses, and reactive phenotypes can be further shaped individually by key cytokines. Together, these data demonstrate the versatility of microglial TLR4 mechanisms for sensing and interpreting a variety of distinct ligands. TLR4 could thus function as a decision maker for microglial responses to PAMPs and DAMPs in infectious and non-infectious situations.
Keywords: Mikroglia; Toll-like Rezeptoren; Immunoglobuline; Fibronektin; DAMP; PAMP; LPS Cytokine; Chemokine
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Toll-like Rezeptoren (TLRs) umfassen eine Familie von Mustererkennungsrezeptoren welche Pathogen-assoziierte molekulare Muster erkennen (PAMPs) ein Repertoire von evolutionär konservierten strukturellen Motiven in Mikroben. TLRs werden von Zellen des angeborenen Immunsystems, wie ZNS-Mikroglia, exprimiert und lösen komplexe Gen Aktivierungen und funktionelle Mechanismen der Abwehr aus. Zusätzlich können TLRs auf bestimmte endogene Moleküle ansprechen, welche durch Zell- und Gewebsschädigung generiert, freigesetzt oder strukturell modifiziert werden und dadurch als Schädigungs-assoziierte molekulare Muster (DAMPs) wirken können. Diese Studie konzentrierte sich auf ausgewählte Plasmaproteine, die an der Koagulation beteiligt sind (ThrombinHMWM, Fibronektin) oder zum humoralen Arm der erworbenen Immunität gehören (Immunoglobuline). Wir konnten zeigen, dass sie als TLR4-agonistische DAMP Signale wirken, untersuchten die molekularen Voraussetzungen für ihr DAMP Potential und charakterisierten ihre Abhängigkeit von TLR4, assoziierten Rezeptoren und intrazelluären Signalelementen. Eine störende Kontamination durch bakterielles Lipopolysaccharid (LPS), den mikrobiellen TLR4-Agonisten, konnte ausgeschlossen werden. Die Rekrutierung von Ko-Rezeptoren in einem TLR4-zentrierten Komplex scheint zu einer Liganden-spezifischen Antwort beizutragen und die resultierenden reaktiven Phänotypen können individuell durch Schlüsselzytokine moduliert werden. Zusammengefasst zeigen die Daten die Vielseitigkeit des mikroglialen TLR4-Systems, eine Auswahl von verschiedenen Liganden zu erkennen und zu interpretieren. TLR4 könnte deshalb ein Entscheidungsträger für mikrogliale Reaktionen auf PAMPs und DAMPs in infektiösen und nicht-infektiösen Situationen sein.
Schlagwörter: Micoglia; Toll-like receptors; Immunoglobulins; Fibronectin; DAMP; PAMP; LPS; Cytokines; Chemokines