Altered Histone 4 K12 Acetylation is Associated with Age Dependent Memory Impairment in Mice

Abstract

Die bemerkenswerte Fähigkeit des Nervensystems der Tiere Verhaltensantworten einer sich ständig im Wandel befindlichen Umwelt anzupassen, wird auf die Plastizität neuronaler Schaltkreise und synaptischer Verbindungen zurückgeführt. In ihrer ausgeprägtesten Form ist diese Fähigkeit im menschlichen Gehirn zu finden. Während des Alterungsprozesses wird jedoch häufig ein merklicher Rückgang in der Erfüllung kognitiver Aufgaben und in der Gedächtnisleistung beobachtet, die gerade eine solche Plastizität erfordern. Altersbedingter Gedächtnisverlust und Beeinträchtigungen des Erinnerungsvermögens während neurodegenerativer Erkrankungen wie Morbus Alzheimer (Alzheimer s disease, AD) betreffen Millionen Menschen weltweit und bis heute konnten diese Beeinträchtigungen nicht erfolgreich behandelt werden. Dieser Mangel an Therapiemöglichkeiten ist hauptsächlich durch die Tatsache bedingt, dass die zu Grunde liegenden molekularen Mechanismen, die zur Ausbildung einer Erinnerung führen, weitgehend unbekannt sind. Einige neuere Studien legen nahe, dass epigenetische Faktoren eine zentrale Rolle in der Ausbildung von Erinnerungen und altersbedingten Erkrankungen spielen. Die Effizienz Transkription einzelner Gene wird neben den klassischen Transkriptionsfaktoren durch eine ganze Reihe von Proteinen kontrolliert, die epigenetisches chromatin remodelling regulieren. Dabei sind besonders die Histonacetyltransferasen (HATs) und Histondeacetylasen (HDACs) hervorzuheben. Diese Forschungsarbeit soll helfen, die molekularen und zellulären Mechanismen des Alterns und dessen Einfluss auf die Fähigkeit des Hippocampus plastische Verhaltensantworten hervorzurufen weiter aufzuklären. Besondere Aufmerksamkeit soll dabei auf die Konsequenzen epigenetischer Veränderungen während des Alterns auf die Lern- und Gedächtnisprozesse in älteren Mäusen gerichtet werden.Wir zeigen, dass schon 16 Monate alte Mäuse Beeinträchtigungen in der Furchtkonditionierung zeigen. Weiter finden wir Hinweise, dass die H4K12-Acetylierung während der Konsolidierung einer Erinnerung in 16 Monate alten Mäusen im Vergleich zu 3 Monate alten Mäusen spezifisch dereguliert ist. Dieser spezifische Mangel ist verbunden mit einer Störung in der Regulation lerninduzierter Genexpression, die für Konsolidierung von assoziativen Erinnerungen benötig wird. Der beobachtete Mangel an H4K12 Acetylierung in 16 Monate alten Mäusen ist auf die kodierenden Bereiche aufregulierter Gene beschränkt. Es ist daher möglich, dass H4K12-Acetylierung besonders für die transkriptionelle Elongation wichtig ist.Weiter haben wir herausgefunden, dass die Gabe eines HDAC Inhibitors, der das Gleichgewicht in Richtung acetyliertem H4K12 verschiebt, die lerninduzierte Genexpression sowie die Gedächtnisleistung in 16 Monate alten Mäusen wiederherstellt. Unsere Daten legen außerdem nahe, dass Veränderungen in der Genexpression, die mit dem H4K12-Acetylierungsstatus zusammenhängen, als ein früher Biomarker für eine gestörte Genom-Umwelt-Interaktion im alternden Gehirn dienen könnte.Schließlich geben unsere Ergebnisse, in Übereinstimmung mit anderen jüngeren Publikationen, Hinweise auf eine mögliche Verbindung zwischen der Deregulation der H4K12-Acetylierung und anderen altersassoziierten Phänomenen, die in der besonderen Abhängigkeit der Histon-Acetylierung von zellmetabolischen Prozessen besteht. Daher könnte der H4K12-Acetylierungsstatus als ein generelles therapeutisches Ziel für alterbedingte Erkrankungen fungieren. Zukünftige Studien werden den Mechanismus der H4K12-Acetylierung im Detail beschreiben und dadurch weitere neue Wege aufzeigen, altersassoziierte Beschwerden zu behandeln.