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dc.contributor.advisor Felgenhauer, Klaus Prof. Dr. de
dc.contributor.author Kitze, Bernd de
dc.date.accessioned 2012-04-16T17:23:38Z de
dc.date.available 2013-01-30T23:50:22Z de
dc.date.issued 2004-08-31 de
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-B5B6-4 de
dc.description.abstract Das Retrovirus HTLV-1 induziert eine Myelitis, die HTLV-1 assoziierte Myelopathie / tropische spastische Paraparese (HAM/TSP) genannt wird. Bei dieser chronisch entzündlichen Erkrankung des ZNS infiltrieren HTLV-1 infizierte CD4+ T-Lymphozyten das Rückenmark und exprimieren retrovirale Proteine. Bei HTLV-1 infizierten Patienten wurde die Spezifität der systemischen und intrathe-kalen Immunantwort gegen nicht denaturierte HTLV-1 Proteine untersucht. Durch die Anwendung eines Zell EIA in Kombination mit einem RIPA konnte gezeigt werden, daß bei HAM/TSP Patienten eine intrathekale Synthese gegen mehrere HTLV-1 ko-dierte Proteine vorliegt. An HTLV-1 Infizierten mit und ohne HAM/TSP aus Südjapan wurde die Feinspezifität der antiviralen IgG-Antikörpersynthese analysiert. Hier zeigte sich, daß das Auftreten der Erkrankung bei Virusträgern mit dem Nachweis multipler Antikörperspezifitäten korrellierte, d.h. erkrankte Individuen bildeten Antikörper gegen mehrere lineare B-Zell Epitope. Bei 16 ausgewählten synthetischen Peptiden, die immundominanten Epitopen von HTLV-1 gag und env entsprachen, zeigten HAM/TSP Patienten eine intrathekale Antikörpersynthese gegen durchschnittlich 3,6 Peptide, während nicht erkrankte HTLV-1 seropositive Individuen gegen 0,3 Peptide reagierten.Antikörperspezifitäten gegen ein einzelnes Epitop der HTLV-1 env oder gag Proteine waren nicht mit dem Auftreten der Erkrankung korreliert, sondern die Vielzahl der Spezifitäten. Auch die Analyse der Feinspezifität von IgG-Antikörpern gegen immundominante HTLV-1 tax und rex Sequenzen ergab kein einzelnes B-Zell Epitop, das bei allen HAM/TSP Patienten gefunden wurde. Es galt für HTLV-1 Infizierte mit und ohne HAM/TSP, daß die intrathekal gebildeten Antikörperspezifitäten eine Teilmenge der im Serum nachgewiesen Spezifitäten darstellten. Die HAM/TSP Patienten wiesen allerdings ein deutlich größeres Spektrum der Antikörperspezifitäten auf, sowohl systemisch als auch intrathekal. Bei dem Vergleich von intrathekaler Synthese und den Serumkonzentrationen von IgG-Antikörpern gegen einzelne immun-dominante Peptide zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Quan-tität der Serumantikörper und dem Nachweis der intrathekalen Synthese nur bei 2 immundominanten B-Zell Epitopen des HTLV-1 gp21, nicht aber bei 14 anderen unter-suchten B-Zell Epitopen. Patienten mit sogenannten HAM/TSP assoziierten HLA Haplotypen wiesen eine humorale Immunantwort gegen eine größere Anzahl von B-Zell Epitopen auf als HAM/TSP Patienten ohne diese definierten HLA Haplotypen.Erstmals wurden HTLV-1 env gp21 spezifische, HLA DR1 restringierte CD4+ T-Zell Lymphozyten isoliert und charakterisiert. Die immundominanten CD4+ T-Zell Linien erkannten konservierte Sequenzen des HTLV-1 Transmembranglykoproteins gp21 und konnten durch Antigenkonzentrationen im nanomolaren Bereich aktiviert werden.Im Hinblick auf die Immunpathogenese von HAM/TSP zeigten diese Daten, daß sowohl die B-Zell als auch die T-Zell Immunantwort gegen mehrere Epitope gerichtet und daß die oligoklonale B-Zell Aktivierung mit dem Auftreten der Erkrankung assoziiert ist. CD4+ T-Zell Epitope des HTLV-1 gp21 wurden identifiziert, die im Vergleich zu den B-Zell Epitopen überlappende oder benachbarte Sequenzen darstellten. Aufgrund dieser Befunde wurde ein Modell der T-Zell / B-Zell Kooperation zur Aktivierung des Immunsystems bei niedrigen Antigenkonzentrationen vorge-schlagen, um die Persistenz der Immunantwort im ZNS im Verlauf von HAM/TSP zu erklären. de
dc.format.mimetype application/pdf de
dc.language.iso ger de
dc.rights.uri http://webdoc.sub.gwdg.de/diss/copyr_diss.html de
dc.title Die Spezifität der systemischen und intrathekalen Immunantwort bei der Infektion mit dem humanen T-lymphotropen Virus 1 (HTLV-1) de
dc.type habilitation de
dc.title.translated The specificity of the systemic and intrathecal immune response against the human T-lymphotropic virus 1 (HTLV-1) de
dc.contributor.referee Hohlfeld, Reinhard Prof. Dr. de
dc.date.examination 2001-11-19 de
dc.subject.dnb 610 Medizin, Gesundheit de
dc.description.abstracteng The retrovirus HTLV-1 induces a myelitis called HTLV-1 associated myelopathy/ tropical spastic paraparesis (HAM/TSP). In this chronic inflammatory CNS disease, HTLV-1 infected CD4+ T-lymphocytes infiltrate into the spinal cord and express retroviral proteins.In HTLV-1 infected patients the specificity of the systemic and intrathecal immune response against non-denaturated HTLV-1 proteins was analyzed first. It was shown by using a cell-EIA combined with a RIPA that there is an intrathecal IgG synthesis against several HTLV-1 proteins in HAM/TSP. Second, in HTLV-1 infected humans with and without HAM/TSP the fine specificity of IgG antibodies was screened. Humans with HAM/TSP showed more antibody specificities compared to humans without disease. However, no single specificity was exclusively linked to the disease. Furthermore, immune reactivity to immunodominant tax and rex antibody epitopes was also diverse in HAM/TSP patients. The serum quantity and intrathecal synthesis of specific IgG antibodies did not correlate for 14 env and gag epitopes, however there was a strong correlation for 2 immunodominant env gp21 epitopes. HAM/TSP patients with disease-associated haplotypes showed a larger variety of antibody specificities than patients without.HTLV-1 gp21 specific HLA DR1 restricted CD4+ T-cell lines were isolated and characterized for the first time. Immunodominant helper T-cells recognized highly conserved sequences of the transmembrane protein gp21 in nanomolar concentrations.These data confirmed that the B-cell as well as the T-cell response in HTLV-1 infection is polyclonal. The intrathecal oligoclonal B-cell response however is associated with the disease HAM/TSP. B-cells and T-cells target sequences of HTLV-1 gp21 which are overlapping or close to each other. Following, a model of T-cell / B-cell cooperation is suggested to explain the immune activation at very low levels of antigen and the persistence of the immune response in the CNS in HAM/TSP. de
dc.contributor.coReferee Ludolph, A.C. Prof. Dr. de
dc.contributor.thirdReferee Pauli, Georg Prof. Dr. de
dc.subject.topic Medicine de
dc.subject.ger HTLV de
dc.subject.ger persistierende Infektion de
dc.subject.ger Myelitis de
dc.subject.ger Immunantwort de
dc.subject.ger Antikörpersynthese de
dc.subject.ger intrathekale Synthese de
dc.subject.eng HTLV de
dc.subject.eng persisting infection de
dc.subject.eng myelitis de
dc.subject.eng immune response de
dc.subject.eng antibody formation de
dc.subject.eng intrathecal synthesis de
dc.subject.bk 44.75 de
dc.identifier.urn urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-259-7 de
dc.identifier.purl webdoc-259 de
dc.affiliation.institute Medizinische Fakultät de
dc.subject.gokfull MED 332: Medizinische Virologie de
dc.identifier.ppn 489203280 de

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