CaMKII-dependent regulation of ion channels and its role in cardiac arrhythmias

Abstract

Intrazelluläres Calcium (Ca2+) ist der zentrale Second Messenger, der das elektrische Signal in kardiale Kontraktion umsetzt. Dieser Prozess wird als elektromechanische Kopplung (EC-Coupling) bezeichnet. In der letzten Zeit hat sich herausgestellt, dass einige Calcium-sensible Proteine am Ablauf der elektromechanischen Kopplung beteiligt sind. Eines dieser Proteine ist die Ca2+/Calmodulin abhängige Proteinkinase II (CaMKII). Die hauptsächlich im Herzen vorkommende Isoform ist die CaMKIIδ, deren Splice-Variante δc im Zytosol lokalisiert ist. Die CaMKII phosphoryliert und verändert so die Funktion von mehreren Proteinen, die am Ca2+-Stoffwechsel beteiligt sind, darunter unter anderem auch den Calciumfreisetzungskanal des sarkoplasmatischen Retikulums, auch bekannt als Ryanodin-Rezeptor (RyR). Eine erhöhte CaMKII-Aktivität ist mit Herzinsuffizienz und ventrikulären Arrhythmien assoziiert. Aktivität und Expression der CaMKII sind in menschlichen wie tierischen Herzinsuffizienzmodellen zwei- bis dreifach erhöht. Die Herzinsuffizienz ist mit einem erhöhten Risiko des plötzlichen Herztodes assoziiert, der hauptsächlich durch ventrikuläre Arrhythmien verursacht wird. Es wurde gezeigt, dass eine veränderte Natrium (Na+)-Kanal-Funktion ventrikulären Arrhytmien zugrunde liegt. Ein anderer Mechanismus für die Ausbildung ventrikulärer Arrhytmien ist die katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT). Dabei handelt es sich um eine Krankheit bei strukturell intaktem Herzen, die durch eine Mutation (z.B. R4496C) im kardialen RyR2-Gen verursacht wird. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, 1) ob die CaMKIIδC mit kardialen Natrium-Kanälen assoziiert ist und diese phosphoryliert. Hierzu wurden Kardiomyozyten von Kaninchen und murines Herzgewebe herangezogen; 2) ob und wie der intrazelluläre Ca2+-Haushalt in murinen Kardiomyozyten, die die R4496C-Mutation tragen, verändert ist; 3) ob es mögliche Veränderungen in der elektromechanischen Kopplung und möglicherweise arrhythmogene Effekte aufgrund einer Überexpression der CaMKIIδC in Mäuseherzen gibt, die darüber hinaus die Mutation R4496C im kardialen RyR2 tragen.Die aktuelle Arbeit zeigt, dass die CaMKIIδC mit kardialen Na+-Kanälen innerhalb der T-Tubuli assoziiert ist, und dass die CaMKIIδC Na+-Kanäle sowohl im Maus- als auch im Kaninchenmyokard phosphorylieren kann.Studien mit einem Mausmodell, das die R4496C-Mutation im RyR2 trägt, zeigten eine unregelmäßige Calcium-Abgabe durch den RyR2. Die Überexpression der CaMKIIδC führte in diesen Mäusen zu einer schweren Herzinsuffizienz, kontraktiler Dysfunktion und einem veränderten intrazellulären Stoffwechsel in vitro, was im Vergleich zu Mäusen, die nur eine Überexpression der CaMKIIδC hatten, zu vermehrten arrhythmogenen Ereignissen in isolierten Myozyten unter Basalbedingen wie auch zu einer erhöhten Mortalität in vivo führte.