Association of killer immunoglobulin-like receptor genes with viral loads in experimental SIV infection of rhesus macaques (Macaca mulatta)

Abstract

Zahlreiche epidemiologische Studien im Menschen haben gezeigt, dass ein Zusammenhang zwischen KIR/MHC-Klasse-I Genkombinationen und dem Krankheitsverlauf einer HIV-1 Infektion besteht. Diese Erkenntnisse deuten darauf hin, dass KIR-exprimierende NK Zellen eine entscheidende Rolle bei der Immunabwehr von HIV spielen. Ein wichtiges Tiermodel für die Untersuchung von HIV Erkrankungen sind SIV-Infektionsstudien mit Rhesusaffen. Die Rolle von KIR und MHC-Klasse-I Genen bei einer SIV-Infektion wurde mit Hilfe einer Kohorte von 52 SIV-infizierten Rhesusaffen (SIVmac239 und SIVmac251) retrospektiv untersucht. Dazu wurden cDNA-PCR Amplikons mittels 454-Sequenzierung analysiert. Die Kohorte wurde anhand der unterschiedlichen Viruslasten während des „viralen Setpoints“ klassifiziert. Die Einteilung erfolgte dabei in zwei Gruppen: Tiere mit hoher Viruslast (HVL, „high viral load“) und mit niedriger Viruslast (LVL, „low viral load“). Die Sequenzierung von MHC-Kasse-I Transkripten konnte bestätigen, dass Mamu-A1*004 mit einem schnellen Krankheitsverlauf einer SIV-Infektion assoziiert ist, was bereits aus anderen Untersuchungen hervorgegangen war. Vergleichbar mit den humanen KIR3D Genen, welche mit unterschiedlichen HIV-1 Krankheitsverläufen assoziiert wurden, hat die hier durchgeführte Analyse mehrere inhibitorische (KIR3DL01, KIR3DL02, KIR3DL05, KIR3DL07, KIR3DL08, KIR3DL10) und aktivierende (KIR3DS02) Rhesusaffen-KIR3D Transkripte detektiert, die ebenfalls mit unterschiedlichen SIV-Viruslasten korrelieren. Die Transkripte von KIR3DL05 und KIR3DL10 wurden mit einer hohen viralen Replikationsrate assoziiert, während KIR3DL02 und KIR3DL08 Transkripte häufiger bei Tieren mit niedrigen Viruslasten, bzw. „Elite Controller“-Tieren detektiert wurden. Der Vergleich von KIR-Transkriptionsprofilen einzelner Rhesusaffen, zwischen drei Zeitpunkten während der SIV-Infektion (prä, akute und chronische Infektion), hat gezeigt, dass die relativen Transkriptionslevel von vier inhibitorischen KIR Genen (KIR3DL01, KIR3DL05, KIR3DL07, KIR3DL08) und einem aktivierenden KIR Gen (KIR3DS02), durch experimentelle SIV-Infektion, in der untersuchten Rhesusaffen Kohorte, beeinflusst wurden. Die erhöhten Expressionslevel von KIR3DL05 Transkripten und die zeitgleich schwächeren Expressionslevel von KIR3DL07 Transkripten korrelieren invers in der akuten Phase der Infektion in der HVL Kohorte. Neben den KIR Gen Untersuchungen wurden ebenfalls umfassende “microfluidic-based real-time PCR