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dc.contributor.advisor Hahn, Heidi Prof. Dr. de
dc.contributor.author Marklein, Diana de
dc.date.accessioned 2013-01-14T15:16:07Z de
dc.date.available 2013-01-30T23:50:28Z de
dc.date.issued 2012-04-11 de
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-000D-EF9C-1 de
dc.description.abstract Doxorubizin ist eines der effektivsten Chemotherapeutika und wird bei einer Vielzahl von Tumoren eingesetzt. Obwohl Doxorubizin auch bei der Therapie von Rhabdomyosarkomen Anwendung findet, ist sein Einsatz bei dieser Tumorentität umstritten. Im Rahmen dieser Arbeit sollte das Ansprechen von Sarkomzellen auf Doxorubizin gesteigert werden. Hierfür wurde Doxorubizin in Kombination mit Medikamenten eingesetzt, die laut Literatur die TOP2a-Expression modulieren können. Getestet wurde zudem der PI3Kinase/mTOR-Inhibitor PI103, da er die antitumorale Wirkung von Doxorubizin in Glio- und Neuroblastomzellen verstärken kann. Anhand von Proliferations- und Apoptosemessungen konnte gezeigt werden, dass PI103 Rhabdomyosarkomzellen gegenüber Doxorubizin-induzierten antiproliferativen und proapototischen Effekten sensitiviert. Der kooperative proapototische Effekt wurde daraufhin sorgfältiger untersucht. Zunächst scheint dieser Effekt unabhängig von der TOP2a zu sein. Auch spielt die durch PI103 hervorgerufene Hemmung von mTOR eine untergeordnete Rolle. Mittels qRT-PCR-Analysen konnte jedoch gezeigt werden, dass PI103 die Expression der Effluxtransporter MDR1 und MRP1 hemmt. Dies resultiert in einer intrazellulären Akkumulation von Doxorubizin. Diese Akkumulation ist jedoch nicht die alleinige Ursache des kooperativen proapoptotischen Effekts. Vielmehr kooperieren Doxorubizin und PI103 in der Aktivierung des proapoptotischen Proteins BAX, in der Freisetzung von Cytochrom c aus den Mitochondrien, und in der Aktivierung der Caspase 3. Eine Aktivierung der Caspase 3 kann auch in einem ersten in vivo- Experiment an transplantierten Rhabdomyosarkomzellen gezeigt werden. Zusammengefasst zeigen die Daten, dass die durch PI103 hervorgerufene Sensitivierung von Sarkomzellen gegenüber den proapoptotischen Effekten von Doxorubizin über die Komponenten des mitochondrialen Apoptosewegs zustande kommt. de
dc.format.mimetype application/pdf de
dc.language.iso ger de
dc.rights.uri http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ de
dc.title Sensitivierung von Sarkomzellen gegenüber Doxorubizin de
dc.type doctoralThesis de
dc.title.translated Sensitization of sarcoma cells towards doxorubicin de
dc.contributor.referee Hahn, Heidi Prof. Dr. de
dc.date.examination 2012-03-27 de
dc.subject.dnb 610 Medizin, Gesundheit de
dc.subject.gok MED 301 Humangenetik de
dc.description.abstracteng Doxorubicin is one of the most effective cytostatic agents and is widely used in a variety of tumor entities. Despite being one of the drugs of choice in sarcoma treatment, doxorubicin sometimes does not show any efficacy. Therefore, this drug remains a controversial treatment option in sarcoma, especially in rhabdomyosarcoma, the most common sarcoma of childhood. The aim of this study was to enhance the response of sarcoma cells towards doxorubicin. For this purpose, doxorubicin was applied in combination with drugs, which have been described to increase TOP2a expression. Additionally, we used the dual PI3K and mTOR inhibitor PI103, which enhances the antitumoral effects of doxorubicin in glioblastoma and neuroblastoma cells. As evidenced by means of proliferation and apoptosis assays, PI103 sensitized rhabdomyosarcoma cells towards doxorubicin-mediated antiproliferative and proapoptotic effects. When analysing the proapoptotic effect in more detail, we found that the enhancement of doxorubicin-induced apoptosis is independent of TOP2a expression. Furthermore, the enhancement of doxorubicin-induced apoptosis does not include inhibition of mTOR. Interestingly, PI103 inhibits the expression of the multidrug efflux transporters MDR1 and MRP1, as evidenced by qRT-PCR analyses. This results in intracellular accumulation of doxorubicin, which however does not explain the cooperative proapoptotic effect. Instead, the combination treatment of doxorubicin plus PI103 induces the activation of Bax and of the mitochondrial apoptosis pathway, and of caspase 3. The latter effect is also being observed in a first experiment in vivo in mice, which have been transplanted with human rhabdomyosarcoma cells. In summary, these data show that PI103 sensitizes sarcoma cells towards doxorubicin treatment via the mitochondrial apoptosis signalling pathway. de
dc.contributor.coReferee Kube, Dieter Prof. Dr. de
dc.contributor.thirdReferee Brockmöller, Jürgen Prof. Dr. de
dc.subject.topic Medicine de
dc.subject.ger Doxorubizin de
dc.subject.ger PI3Kinase de
dc.subject.ger Rhabdomyosarkom de
dc.subject.ger Sensitivierung de
dc.subject.eng Doxorubicin de
dc.subject.eng PI3Kinase de
dc.subject.eng rhabdomyosarcoma de
dc.subject.eng sensitization de
dc.subject.bk 44.81 Onkologie de
dc.identifier.urn urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-3462-5 de
dc.identifier.purl webdoc-3462 de
dc.affiliation.institute Medizinische Fakultät de
dc.identifier.ppn 722532660 de

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