dc.contributor.advisor | Hahn, Heidi Prof. Dr. | de |
dc.contributor.author | Marklein, Diana | de |
dc.date.accessioned | 2013-01-14T15:16:07Z | de |
dc.date.available | 2013-01-30T23:50:28Z | de |
dc.date.issued | 2012-04-11 | de |
dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-000D-EF9C-1 | de |
dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-1502 | |
dc.description.abstract | Doxorubizin ist eines der effektivsten
Chemotherapeutika und wird bei einer Vielzahl von Tumoren
eingesetzt. Obwohl Doxorubizin auch bei der Therapie von
Rhabdomyosarkomen Anwendung findet, ist sein Einsatz bei dieser
Tumorentität umstritten.
Im Rahmen dieser Arbeit sollte das Ansprechen von Sarkomzellen auf
Doxorubizin gesteigert werden. Hierfür wurde Doxorubizin in
Kombination mit Medikamenten eingesetzt, die laut Literatur die
TOP2a-Expression modulieren können. Getestet wurde zudem der
PI3Kinase/mTOR-Inhibitor PI103, da er die antitumorale Wirkung von
Doxorubizin in Glio- und Neuroblastomzellen verstärken kann. Anhand
von Proliferations- und Apoptosemessungen konnte gezeigt werden,
dass PI103 Rhabdomyosarkomzellen gegenüber Doxorubizin-induzierten
antiproliferativen und proapototischen Effekten sensitiviert. Der
kooperative proapototische Effekt wurde daraufhin sorgfältiger
untersucht. Zunächst scheint dieser Effekt unabhängig von der TOP2a
zu sein. Auch spielt die durch PI103 hervorgerufene Hemmung von
mTOR eine untergeordnete Rolle. Mittels qRT-PCR-Analysen konnte
jedoch gezeigt werden, dass PI103 die Expression der
Effluxtransporter MDR1 und MRP1 hemmt. Dies resultiert in einer
intrazellulären Akkumulation von Doxorubizin. Diese Akkumulation
ist jedoch nicht die alleinige Ursache des kooperativen
proapoptotischen Effekts. Vielmehr kooperieren Doxorubizin und
PI103 in der Aktivierung des proapoptotischen Proteins BAX, in der
Freisetzung von Cytochrom c aus den Mitochondrien, und in der
Aktivierung der Caspase 3. Eine Aktivierung der Caspase 3 kann auch
in einem ersten in vivo- Experiment an transplantierten
Rhabdomyosarkomzellen gezeigt werden. Zusammengefasst zeigen die
Daten, dass die durch PI103 hervorgerufene Sensitivierung von
Sarkomzellen gegenüber den proapoptotischen Effekten von
Doxorubizin über die Komponenten des mitochondrialen Apoptosewegs
zustande kommt. | de |
dc.format.mimetype | application/pdf | de |
dc.language.iso | ger | de |
dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ | de |
dc.title | Sensitivierung von Sarkomzellen gegenüber Doxorubizin | de |
dc.type | doctoralThesis | de |
dc.title.translated | Sensitization of sarcoma cells towards doxorubicin | de |
dc.contributor.referee | Hahn, Heidi Prof. Dr. | de |
dc.date.examination | 2012-03-27 | de |
dc.subject.dnb | 610 Medizin, Gesundheit | de |
dc.subject.gok | MED 301 Humangenetik | de |
dc.description.abstracteng | Doxorubicin is one of the most effective
cytostatic agents and is widely used in a variety of tumor
entities. Despite being one of the drugs of choice in sarcoma
treatment, doxorubicin sometimes does not show any efficacy.
Therefore, this drug remains a controversial treatment option in
sarcoma, especially in rhabdomyosarcoma, the most common sarcoma of
childhood.
The aim of this study was to enhance the response of sarcoma cells
towards doxorubicin. For this purpose, doxorubicin was applied in
combination with drugs, which have been described to increase TOP2a
expression. Additionally, we used the dual PI3K and mTOR inhibitor
PI103, which enhances the antitumoral effects of doxorubicin in
glioblastoma and neuroblastoma cells. As evidenced by means of
proliferation and apoptosis assays, PI103 sensitized
rhabdomyosarcoma cells towards doxorubicin-mediated
antiproliferative and proapoptotic effects. When analysing the
proapoptotic effect in more detail, we found that the enhancement
of doxorubicin-induced apoptosis is independent of TOP2a
expression. Furthermore, the enhancement of doxorubicin-induced
apoptosis does not include inhibition of mTOR. Interestingly, PI103
inhibits the expression of the multidrug efflux transporters MDR1
and MRP1, as evidenced by qRT-PCR analyses. This results in
intracellular accumulation of doxorubicin, which however does not
explain the cooperative proapoptotic effect. Instead, the
combination treatment of doxorubicin plus PI103 induces the
activation of Bax and of the mitochondrial apoptosis pathway, and
of caspase 3. The latter effect is also being observed in a first
experiment in vivo in mice, which have been transplanted with human
rhabdomyosarcoma cells. In summary, these data show that PI103
sensitizes sarcoma cells towards doxorubicin treatment via the
mitochondrial apoptosis signalling pathway. | de |
dc.contributor.coReferee | Kube, Dieter Prof. Dr. | de |
dc.contributor.thirdReferee | Brockmöller, Jürgen Prof. Dr. | de |
dc.subject.topic | Medicine | de |
dc.subject.ger | Doxorubizin | de |
dc.subject.ger | PI3Kinase | de |
dc.subject.ger | Rhabdomyosarkom | de |
dc.subject.ger | Sensitivierung | de |
dc.subject.eng | Doxorubicin | de |
dc.subject.eng | PI3Kinase | de |
dc.subject.eng | rhabdomyosarcoma | de |
dc.subject.eng | sensitization | de |
dc.subject.bk | 44.81 Onkologie | de |
dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-3462-5 | de |
dc.identifier.purl | webdoc-3462 | de |
dc.affiliation.institute | Medizinische Fakultät | de |
dc.identifier.ppn | 722532660 | de |