dc.contributor.advisor | Wienands, Jürgen Prof. Dr. | de |
dc.contributor.author | Oellerich, Thomas | de |
dc.date.accessioned | 2013-01-14T15:27:50Z | de |
dc.date.available | 2013-01-30T23:50:53Z | de |
dc.date.issued | 2012-07-17 | de |
dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-000D-EFE4-0 | de |
dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-1573 | |
dc.description.abstract | B-Zell-Antigenrezeptoren (BZR)
transduzieren Signale, die sowohl zur Proliferation und
Differenzierung als auch zur Apoptose von B-Zellen führen können.
Um diese verschiedenen biologischen Reaktionen vermitteln zu
können, sind die BZR-abhängigen Signalnetzwerke sehr komplex
aufgebaut und auf vielen Ebenen fein reguliert. Die
Antigenerkennung führt zur Aktivierung der BZR und bestimmter
Kinasen, die wiederum eine Vielfalt an Substraten phosphorylieren
und damit eine koordinierte Signaltranduktion bewirken. Ein
wesentliches Substrat solcher Kinasen stellt das zytosolische
Adapterprotein SLP65 dar. Im Zuge der BZR-Stimulation muss SLP65
zum Zellmembran-gebundenen BZR-Kinase-Komplex rekrutiert werden, um
dort selbst aktiviert zu werden. Nach Aktivierung assembliert SLP65
dann an der Zellmembran den sog. Calciuminitiationskomplex, der
verschiedene Signalwege aktiviert und damit unabdingbar für eine
regelrechte B-Zell-Funktion ist. In meiner Doktorarbeit habe ich
die Funktionsweise von SLP65 bezüglich zweier
Regulationsmechanismen, nämlich der räumlichen- sowie der
post-translationalen Regulation untersucht. Ich konnte mittels
proteomischer Methoden zeigen, dass SLP65 in ruhenden B-Zellen in
einem BZR-unabhängigen präformierten Komplex vorliegt, der im
Wesentlichen aus SLP65, CIN85 und CD2AP besteht. Diese
präformierten Proteininteraktionen sind notwendig zur Rekrutierung
von SLP65 in die aktivierten BZR- Mikrosignalosomen und sie sind
daher essentiell für die B-Zell-Aktivierung nach Antigenerkennung.
Des Weiteren konnte ich zeigen, dass SLP65 einer komplexen
Phosphorylierung unterliegt und diese u.a. daran beteiligt ist,
SLP65 an MAP-Kinase Signalwege zu koppeln. Mittels der Kombination
aus proteomischen und funktionellen Studien ist es gelungen, die
Funktionsweise und Regulation von SLP65 in B-Zellen zu
charakterisieren. | de |
dc.format.mimetype | application/pdf | de |
dc.language.iso | ger | de |
dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ | de |
dc.title | Die Organisation von Signalnetzwerken in B-Lymphozyten | de |
dc.type | doctoralThesis | de |
dc.title.translated | The organization of signaling networks in B cells | de |
dc.contributor.referee | Wienands, Jürgen Prof. Dr. | de |
dc.date.examination | 2012-07-17 | de |
dc.subject.dnb | 610 Medizin, Gesundheit | de |
dc.subject.gok | MED 340 | de |
dc.description.abstracteng | B cell antigen receptors (BCR) transduce
signals that regulate not only proliferation and differentiation
processes but also apoptosis. To regulate such a variety of
biological responses BCR employ complex and tightly regulated
signaling networks. Recognition of antigen leads to activation of
BCR and distinct kinases that in turn phosphorylate various
substrates to initiate a well coordinated signal transduction. One
key substrate of such kinases is the cytosolic adapter protein
SLP65. Upon antigen recognition by the BCR, SLP65 needs to be
recruited to the BCR-kinase complex to become activated itself.
After its recruitment SLP65 assembles the calcium initiation
complex at the plasma membrane where it activates several signaling
pathways. Thus the calcium initiation complex constitutes a major
regulator of B cell biology. I have characterized SLP65 function
regarding two molecular mechanisms: Firstly, I identified the
molecular basis for SLP65 membrane recruitment. Secondly, I
discovered that extensive phosphorylation drives distinct
SLP65-dependent signaling responses. By applying proteomic
techniques I identified a preformed SLP65 complex involving the
signaling proteins CIN85 and CD2AP. This preformed complex turned
out to be crucial for targeting SLP65 into the activated BCR
microclusters. Furthermore, I elucidated the complexity of SLP65
phosphorylation and its role in regulating MAP-kinase signaling. By
combining proteomic and functional studies I uncovered several
important mechanisms that regulate SLP65 function and BCR
signaling. | de |
dc.contributor.coReferee | Thumm, Michael Prof. Dr. | de |
dc.contributor.thirdReferee | Oppermann, Martin Prof. Dr. | de |
dc.subject.topic | Medicine | de |
dc.subject.ger | Immunologie | de |
dc.subject.ger | B-Zellen | de |
dc.subject.ger | Signaltransduktion | de |
dc.subject.ger | B-Zell-Antigenrezeptor | de |
dc.subject.ger | Proteomik | de |
dc.subject.eng | Immunology | de |
dc.subject.eng | B cells | de |
dc.subject.eng | signal transduction | de |
dc.subject.eng | B cell antigen receptor | de |
dc.subject.eng | proteomics | de |
dc.subject.bk | 44 Medizin | de |
dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-3617-7 | de |
dc.identifier.purl | webdoc-3617 | de |
dc.affiliation.institute | Medizinische Fakultät | de |
dc.identifier.ppn | 730319806 | de |