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dc.contributor.advisor Wienands, Jürgen Prof. Dr. de
dc.contributor.author Oellerich, Thomas de
dc.date.accessioned 2013-01-14T15:27:50Z de
dc.date.available 2013-01-30T23:50:53Z de
dc.date.issued 2012-07-17 de
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-000D-EFE4-0 de
dc.description.abstract B-Zell-Antigenrezeptoren (BZR) transduzieren Signale, die sowohl zur Proliferation und Differenzierung als auch zur Apoptose von B-Zellen führen können. Um diese verschiedenen biologischen Reaktionen vermitteln zu können, sind die BZR-abhängigen Signalnetzwerke sehr komplex aufgebaut und auf vielen Ebenen fein reguliert. Die Antigenerkennung führt zur Aktivierung der BZR und bestimmter Kinasen, die wiederum eine Vielfalt an Substraten phosphorylieren und damit eine koordinierte Signaltranduktion bewirken. Ein wesentliches Substrat solcher Kinasen stellt das zytosolische Adapterprotein SLP65 dar. Im Zuge der BZR-Stimulation muss SLP65 zum Zellmembran-gebundenen BZR-Kinase-Komplex rekrutiert werden, um dort selbst aktiviert zu werden. Nach Aktivierung assembliert SLP65 dann an der Zellmembran den sog. Calciuminitiationskomplex, der verschiedene Signalwege aktiviert und damit unabdingbar für eine regelrechte B-Zell-Funktion ist. In meiner Doktorarbeit habe ich die Funktionsweise von SLP65 bezüglich zweier Regulationsmechanismen, nämlich der räumlichen- sowie der post-translationalen Regulation untersucht. Ich konnte mittels proteomischer Methoden zeigen, dass SLP65 in ruhenden B-Zellen in einem BZR-unabhängigen präformierten Komplex vorliegt, der im Wesentlichen aus SLP65, CIN85 und CD2AP besteht. Diese präformierten Proteininteraktionen sind notwendig zur Rekrutierung von SLP65 in die aktivierten BZR- Mikrosignalosomen und sie sind daher essentiell für die B-Zell-Aktivierung nach Antigenerkennung. Des Weiteren konnte ich zeigen, dass SLP65 einer komplexen Phosphorylierung unterliegt und diese u.a. daran beteiligt ist, SLP65 an MAP-Kinase Signalwege zu koppeln. Mittels der Kombination aus proteomischen und funktionellen Studien ist es gelungen, die Funktionsweise und Regulation von SLP65 in B-Zellen zu charakterisieren. de
dc.format.mimetype application/pdf de
dc.language.iso ger de
dc.rights.uri http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ de
dc.title Die Organisation von Signalnetzwerken in B-Lymphozyten de
dc.type doctoralThesis de
dc.title.translated The organization of signaling networks in B cells de
dc.contributor.referee Wienands, Jürgen Prof. Dr. de
dc.date.examination 2012-07-17 de
dc.subject.dnb 610 Medizin, Gesundheit de
dc.subject.gok MED 340 de
dc.description.abstracteng B cell antigen receptors (BCR) transduce signals that regulate not only proliferation and differentiation processes but also apoptosis. To regulate such a variety of biological responses BCR employ complex and tightly regulated signaling networks. Recognition of antigen leads to activation of BCR and distinct kinases that in turn phosphorylate various substrates to initiate a well coordinated signal transduction. One key substrate of such kinases is the cytosolic adapter protein SLP65. Upon antigen recognition by the BCR, SLP65 needs to be recruited to the BCR-kinase complex to become activated itself. After its recruitment SLP65 assembles the calcium initiation complex at the plasma membrane where it activates several signaling pathways. Thus the calcium initiation complex constitutes a major regulator of B cell biology. I have characterized SLP65 function regarding two molecular mechanisms: Firstly, I identified the molecular basis for SLP65 membrane recruitment. Secondly, I discovered that extensive phosphorylation drives distinct SLP65-dependent signaling responses. By applying proteomic techniques I identified a preformed SLP65 complex involving the signaling proteins CIN85 and CD2AP. This preformed complex turned out to be crucial for targeting SLP65 into the activated BCR microclusters. Furthermore, I elucidated the complexity of SLP65 phosphorylation and its role in regulating MAP-kinase signaling. By combining proteomic and functional studies I uncovered several important mechanisms that regulate SLP65 function and BCR signaling. de
dc.contributor.coReferee Thumm, Michael Prof. Dr. de
dc.contributor.thirdReferee Oppermann, Martin Prof. Dr. de
dc.subject.topic Medicine de
dc.subject.ger Immunologie de
dc.subject.ger B-Zellen de
dc.subject.ger Signaltransduktion de
dc.subject.ger B-Zell-Antigenrezeptor de
dc.subject.ger Proteomik de
dc.subject.eng Immunology de
dc.subject.eng B cells de
dc.subject.eng signal transduction de
dc.subject.eng B cell antigen receptor de
dc.subject.eng proteomics de
dc.subject.bk 44 Medizin de
dc.identifier.urn urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-3617-7 de
dc.identifier.purl webdoc-3617 de
dc.affiliation.institute Medizinische Fakultät de
dc.identifier.ppn 730319806 de

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