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Die Wirkung ionisierender Strahlung auf die elektromechanische Kopplung und den intrazellulären Ca2+-Haushalt in isolierten Herzmuskelzellen

The influence of ionizing radiation on excitation-contraction coupling and Ca2+ cycling of isolated cardiac myocytes

by Kay Neumann
Doctoral thesis
Date of Examination:2012-07-10
Date of issue:2012-07-20
Advisor:Prof. Dr. Lars S. Maier
Referee:Prof. Dr. Martin Oppermann
Referee:Prof. Dr. Patricia Virsik-Köpp
crossref-logoPersistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-1576

 

 

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Abstract

English

Introduction: The radiooncological treatment procedure of tumors of the thorax (e.g. hodgdkin-lymphom, lung, mamma, oesophageal and gastric carcinoma) can in addition to the tumor expose the heart to ionizing radiation. Depending on the exact location of the tumor the exposition can reach up to 60 gy. Epidemiological studies show an increased incidence of heart failure in the long term following cardiac irradiation. An indirect damage due to coronar injury has been shown by experimental studies but a direct effect of ionizing radiation on cardiac myocytes has not been investigated so far. So this disseration aims to investigate the direct effect of ionizing radiation on myocardium. Methods: Ventrikular myocytes werde isolated from mouse hearts (n=19) and exposed to graded doses of ionizing radiation (0, 4, 20 Gy). After incubation with a redoxsensitive dye (CM-H2-DCFDA) the level of radicals (ROS) were measured on an Ion Optix epiflureszenzsetup. Electrophysiological experiments were performed 20 minutes after irradiation using the fluorescence dye Fura-2 AM. Results: Ionizing radiation caused a dose dependent positive inotropic and lusitropic effect on isolated cardiac myocytes. This was shown by an increase in diastolic Ca2+, Ca2+ transient amplitude, fractional Ca2+ release of the sarcoplasmatic reticulum, an acceleration of the relaxation and increased contractility. This effect was based on a generation of reactive oxidative (ROS) species which could be attenuated by the ROS scavenger Melatonin. Consequently, Melatonin was able to reduce the positve inotropic/lusitropic effect on Ca2+-cycling and contractility. An inhibiton of the redoxsensitive Ca2+/Calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) revealed a partial dependence of the positive ionotropic/lusitropic effect on CaMKII activation. Summary/conclusion: Cardiac research has shown that chronic CaMKII activation can cause heart insufficiency. This dissertation shows that CaMKII activation could be partially involved in the clinically known consequences after exposition of the heart to ionizing radiation. In addition these results reveal that CaMKII inhibition could be a potential therapeutic treatment of cardiac complications following radiotherapy.
Keywords: Ionizing radiation; excitation-contraction coupling; Ca2+ cycling

Other Languages

Einleitung: Im Rahmen von strahlentherapeutischen Therapieverfahren von Tumoren im Brustbereich (z.B. mediastinales Hodgdkin-Lymphom, Bronchial-, Mamma-, Ösophagus und Magen-Karzinom) kann neben dem Tumor auch das Herz ionisierender Strahlung exponiert werden. Je nach Lage und Stadium des Tumors kann die Strahlenbelastung des Herzens bis zu 60 Gy betragen. Epidemiologische Daten zeigen langfristig eine erhöhte Inzidenz von Herzinsuffizienzen nach kardialer Strahlenexposition. Experimentell ist bisher hauptsächlich eine indirekte Schädigung des Herzens über die Koronarien bekannt. Eine direkte Wirkung auf die Herzmuskelzelle ist bislang nicht untersucht worden, weshalb sich diese Arbeit der direkten Wirkung ionisierender Strahlung auf das Myokard widmen soll. Methoden: Ventrikuläre Herzmuskelzellen aus Mäuseherzen (N=19) wurden verschiedenen Dosen ionisierender Strahlung exponiert (0, 4, 20 Gy). Im Anschluss wurde mittels Inkubation mit einem redoxsensitiven Fluoreszenzfarbstoff (CM-H2-DCFDA) an einem Ion Optix Epifluoreszenzsetup die Radikalbelastung bestimmt. Die elektrophysiologischen Experimente wurden 20 Minuten nach Bestrahlung mit Hilfe des Fluoreszenzfarbstoffs Fura-2 AM durchgeführt. Ergebnisse: Ionisierende Strahlung übte einen dosisabhängig positiv inotropen und lusitropen Effekt auf isolierte Herzmuskelzellen aus. Dies wurde in einem Anstieg des diastolischen Ca2+, der Ca2+-Transienten-Amplituden, der fraktionellen Ca2+-Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum, einer Relaxationsbeschleunigung und Kontraktionsverstärkung evident. Diese Wirkung basierte auf einer Generierung von Radikalen (ROS), deren Konzentration durch den Radikalfänger Melatonin vermindert werden konnte. Ebenso ließ sich durch Melatonin auch die positiv inotrope/lusitrope Wirkung auf Herzmuskelzellen vermindern. Eine Hemmung der redoxsensitiven Ca2+/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II (CaMKII), zeigte, dass die positiv inotrope/lusitrope Wirkung auf Ca2+-Haushalt und Kontraktion der Kardiomyozyten durch eine CaMKII-Aktivierung mitverursacht wurde. Zusammenfassung/Fazit: Die kardiologische Forschung der vergangenen Jahre hat gezeigt, dass eine chronische CaMKII-Aktivierung zu Herzinsuffizienz und zu Arrhythmien führen kann. Diese Arbeit zeigt nun, dass in die klinisch bekannten Komplikationen nach Strahlenexposition des Herzens möglicherweise eine strahlungsinduzierte CaMKII-Aktivierung involviert sein könnte. Zudem zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass eine selektive CaMKII-Inhibition ein eventueller therapeutischer Ansatz für kardiale Komplikationen strahlentherapeutischer Therapieverfahren darstellen könnte.
Schlagwörter: Ionisierende Strahlung; elektromechanische Kopplung; Ca2+-Haushalt
 

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