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Die Neurogenese im Hippokampus und der subventrikulären Zone bei bakterieller Meningitis

neurogenesis in the hippocampus and the subventricular zone in bacterial meningitis

by Imke Armbrecht
Doctoral thesis
Date of Examination:2012-09-26
Date of issue:2012-09-12
Advisor:Prof. Dr. Joachim Gerber
Referee:Prof. Dr. Joachim Gerber
Referee:PD Dr. Oliver Wirths
Referee:Prof. Dr. Dr. Thomas Crozier
crossref-logoPersistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-1607

 

 

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Size:1012Kb
Format:PDF
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Abstract

English

Bacterial meningitis, particularly pneumococcal meningitis, is a severe disease characterized by a high mortality rate due to its association with complications and long-term cognitive deficits. Early antibiotic treatment is crucial for successful therapy. The combination with anti-inflammatory dexamethasone has been established as an important part in the treatment of this infection. Adult neurogenesis can be detected in the hippocampal dentate gyrus and the subventricular zone of the lateral ventricles. Animal experiments imply that neurogenesis is stimulated by the pathophysiological environment of bacterial meningitis. This has already been shown in several pathologies of the central nervous system, e.g. in head trauma, cerebral ischemia and after epileptic seizures. We investigate the proliferation rate in neurogenesis, using human autoptic tissue specimens and rabbits in an animal model. Eighteen humans with findings of bacterial meningitis in their neuropathological tissues samples are included. A control group consisting of eight humans with normal findings in their specimens is defined. For labeling the progenitors and quantification of their proliferation the TUC-4 (TOAD-64)-protein is marked using immunohistochemistry in slices of the dentate gyrus and of the subventricular zone. The impact of dexamethasone on hippocampal neurogenesis in infected rabbits is examined in the animal model. The infection is induced by intrathecal injection of Streptococcus pneumonia type 3. The test group (n = 9) receives dexamethasone intravenously (2 mg/kg) 15 hours and 45 minutes after infection, while the control group (n = 8) is treated with sodium chloride 0.9%. Exactly 16 hours after infection, antibiotic treatment is initiated with ceftriaxone in both groups (20 mg/kg bolus, 10 mg/kg/h maintenance dose). The experiment is terminated 24 hours after infection. In this model, the proliferating progenitors in the dentate gyrus are immunohistochemically labeled using PCNA (proliferrating c ell nuclear antigen) antibodys. In human subjects with proven bacterial meningitis, we find a statistically significant increase of proliferating progenitors in the hippocampal dentate gyrus, compared to the control group (p = 0.003, Mann-Whitney-U-Test). However, there is no statistically significant increase of proliferation in the subventricular zone of the lateral ventricles, when comparing infected patients to the control group (p = 0.366, Mann-Whitney-U-Test). The animal model results reveal no statistically significant difference, comparing the use of ceftriaxone combined with dexamethasone and of ceftriaxone as a single agent in infected rabbits (p = 0.944, Mann-Whitney-U-Test). A wide range of mechanisms of regulation in adult neurogenesis is known. Besides the effects of bacterial meningitis, chemical agents and drugs, physiological neurotransmitters and growth factors, physical activity and environmental stimulation have been shown to influence the proliferation of progenitors in neurogenesis. In this study, we observe an increase in hippocampal neurogenesis in humans in response to bacterial meningitis. In rabbits, dexamethasone administered in the setting of bacterial meningitis, seems not to affect the proliferation of progenitors significantly.
Keywords: neurogenesis; bacterial meningitis; pneumococcal meningitis; dentate gyrus; hippocampus; subventricular zone; dexamethasone

Other Languages

Die bakterielle Meningitis, insbesondere die Pneumokokkenmeningitis ist eine schwerwiegende Erkrankung mit hoher Letalität, gehäuft komplizierten Verläufen sowie kognitiven Defiziten bei den Überlebenden. Entscheidend für den Therapieerfolg ist die schnelle Einleitung der Antibiotikatherapie. Zudem stellt die antiinflammatorische Behandlung mit Dexamethason einen wichtigen Therapiebaustein dar. Adulte Neurogenese wurde unter anderem im hippokampalen Gyrus dentatus sowie in der subventrikulären Zone der Seitenventrikel nachgewiesen. Ebenso wie im Tiermodell mit bakterieller Meningitis fand sich eine Stimulation der Neurogenese im Gyrus dentatus auch bei anderen pathologischen Prozessen im zentralen Nervensystem, wie z.B. bei Trauma, bei epileptischen Anfällen und zerebraler Ischämie. Wir untersuchen die Neurogenese bei einer Meningitis am Menschen und am Kaninchenmodell. Die Untersuchung am Menschen erfolgt an Autopsiepräparaten. Das Patientenkollektiv (n = 18) zeigt neuropathologische Befunde einer Meningitis. Die Kontrollgruppe (n = 8) weist einen unauffälligen neuropathologischen Befund auf. In den Autopsieschnitten werden die proliferierenden Progenitorzellen mittels immunhistochemischer Färbemethode gegen das TUC-4 (TOAD-64)-Protein sichtbar gemacht. Es wird sowohl der Gyrus dentatus sowie die subventrikuläre Zone der Seitenventrikel auf proliferierende Progenitorzellen hin untersucht. Weiterhin untersuchen wir den Einfluss von Dexamethason auf die hippokampale Neurogenese im Kaninchenmodell mit experimenteller Pneumokokkenmeningitis. Die Infektion der Kaninchen erfolgt mit Streptococcus pneumoniae Typ 3 durch intrathekale Injektion. 15 Stunden und 45 Minuten nach Versuchsbeginn erhält die Versuchsgruppe 1 (n = 9) Dexamethason iv. (2 mg/kg), während die Kontrollgruppe (n = 8) 0,9%-ige Kochsalzlösung erhält. 16 Stunden nach Infektion wird für beide Gruppen die Antibiotikatherapie mit Ceftriaxoniv. eingeleitet (20 mg/kg als Bolus, Erhaltungsdosis 10 mg/kg/h). Das Experiment endet 24 Stunden nach Versuchsbeginn. Die proliferierten Progenitorzellen im Gyrus dentatus des Hippokampus werden durch immunhistochemische Färbung mittels PCNA (proliferiendes nukleäres Zellantigen)-Antikörper sichtbar gemacht. Beim Menschen mit einer Meningitis findet sich im Gyrus dentatus eine statistisch signifikant gesteigerte Proliferation (p = 0.003, Mann-Whitney-U-Test) von Progenitorzellen im Vergleich zur Kontrollgruppe. In der subventrikulären Zone dagegen findet sich kein statistisch signifikanter Unterschied (p = 0.366, Mann-Whitney-U-Test) zwischen Meningitis- und Kontrollgruppe. Im Kaninchenversuch mit Pneumokokkenmeningitis zeigt sich in der Gruppe, welche mit Ceftriaxon und Dexamethason behandelt wurde, kein statistisch signifikanter Unterschied (p = 0.944, Mann-Whitney-U-Test) im Vergleich zur Kontrollgruppe, die ausschlieβlich mit Ceftriaxon behandelt wurde. Die adulte Neurogenese kann durch unterschiedliche Mechanismen reguliert werden. Dazu zählen neben dem in dieser Arbeit untersuchten pathologischen Einfluss einer bakteriellen Meningitis auch chemische Komponenten, wie Medikamente, Neurotransmitter und Wachstumsfaktoren sowie die aktivitäts- und umgebungsabhängige Regulation. In dieser Arbeit können wir beim Menschen eine verstärkte hippokampale Neurogenese im Rahmen einer Meningitiserkrankung aufzeigen. Unter dem Einfluss von Dexamethason, als gängigem Therapiebaustein, zeigt sich im Tiermodell kein statistisch signifikanter Einfluss auf die hippokampale Neurogenese.
Schlagwörter: Neurogenese; bakterielle Meningitis; Pneumokokkenmeningitis; Gyrus dentatus; Hippokampus; subventrikuläre Zone; Dexamethason
 

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