Die Neurogenese im Hippokampus und der subventrikulären Zone bei bakterieller Meningitis

Abstract

Die bakterielle Meningitis, insbesondere die Pneumokokkenmeningitis ist eine schwerwiegende Erkrankung mit hoher Letalität, gehäuft komplizierten Verläufen sowie kognitiven Defiziten bei den Überlebenden. Entscheidend für den Therapieerfolg ist die schnelle Einleitung der Antibiotikatherapie. Zudem stellt die antiinflammatorische Behandlung mit Dexamethason einen wichtigen Therapiebaustein dar. Adulte Neurogenese wurde unter anderem im hippokampalen Gyrus dentatus sowie in der subventrikulären Zone der Seitenventrikel nachgewiesen. Ebenso wie im Tiermodell mit bakterieller Meningitis fand sich eine Stimulation der Neurogenese im Gyrus dentatus auch bei anderen pathologischen Prozessen im zentralen Nervensystem, wie z.B. bei Trauma, bei epileptischen Anfällen und zerebraler Ischämie. Wir untersuchen die Neurogenese bei einer Meningitis am Menschen und am Kaninchenmodell. Die Untersuchung am Menschen erfolgt an Autopsiepräparaten. Das Patientenkollektiv (n = 18) zeigt neuropathologische Befunde einer Meningitis. Die Kontrollgruppe (n = 8) weist einen unauffälligen neuropathologischen Befund auf. In den Autopsieschnitten werden die proliferierenden Progenitorzellen mittels immunhistochemischer Färbemethode gegen das TUC-4 (TOAD-64)-Protein sichtbar gemacht. Es wird sowohl der Gyrus dentatus sowie die subventrikuläre Zone der Seitenventrikel auf proliferierende Progenitorzellen hin untersucht. Weiterhin untersuchen wir den Einfluss von Dexamethason auf die hippokampale Neurogenese im Kaninchenmodell mit experimenteller Pneumokokkenmeningitis. Die Infektion der Kaninchen erfolgt mit Streptococcus pneumoniae Typ 3 durch intrathekale Injektion. 15 Stunden und 45 Minuten nach Versuchsbeginn erhält die Versuchsgruppe 1 (n = 9) Dexamethason iv. (2 mg/kg), während die Kontrollgruppe (n = 8) 0,9%-ige Kochsalzlösung erhält. 16 Stunden nach Infektion wird für beide Gruppen die Antibiotikatherapie mit Ceftriaxoniv. eingeleitet (20 mg/kg als Bolus, Erhaltungsdosis 10 mg/kg/h). Das Experiment endet 24 Stunden nach Versuchsbeginn. Die proliferierten Progenitorzellen im Gyrus dentatus des Hippokampus werden durch immunhistochemische Färbung mittels PCNA (proliferiendes nukleäres Zellantigen)-Antikörper sichtbar gemacht. Beim Menschen mit einer Meningitis findet sich im Gyrus dentatus eine statistisch signifikant gesteigerte Proliferation (p = 0.003, Mann-Whitney-U-Test) von Progenitorzellen im Vergleich zur Kontrollgruppe. In der subventrikulären Zone dagegen findet sich kein statistisch signifikanter Unterschied (p = 0.366, Mann-Whitney-U-Test) zwischen Meningitis- und Kontrollgruppe. Im Kaninchenversuch mit Pneumokokkenmeningitis zeigt sich in der Gruppe, welche mit Ceftriaxon und Dexamethason behandelt wurde, kein statistisch signifikanter Unterschied (p = 0.944, Mann-Whitney-U-Test) im Vergleich zur Kontrollgruppe, die ausschlieβlich mit Ceftriaxon behandelt wurde. Die adulte Neurogenese kann durch unterschiedliche Mechanismen reguliert werden. Dazu zählen neben dem in dieser Arbeit untersuchten pathologischen Einfluss einer bakteriellen Meningitis auch chemische Komponenten, wie Medikamente, Neurotransmitter und Wachstumsfaktoren sowie die aktivitäts- und umgebungsabhängige Regulation. In dieser Arbeit können wir beim Menschen eine verstärkte hippokampale Neurogenese im Rahmen einer Meningitiserkrankung aufzeigen. Unter dem Einfluss von Dexamethason, als gängigem Therapiebaustein, zeigt sich im Tiermodell kein statistisch signifikanter Einfluss auf die hippokampale Neurogenese.