Synthese von Capreomycidin- und Epicapreomycidin-haltigen Naturstoff-Bausteinen
Synthesis of capreomycidine and epicapreomycidine containing naural product building blocks
by Martin Büschleb
Date of Examination:2012-04-23
Date of issue:2012-05-11
Advisor:Prof. Dr. Christian Ducho
Referee:Prof. Dr. Christian Ducho
Referee:Prof. Dr. Ulf Diederichsen
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-2191
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Abstract
English
(2S,3R) Capreomycidine (‘epicapreomycidine’) are arginine derived non proteinogenic amino acids and can be found as constituents of natural products (e.g. viomycin in the case of capreomycidine and epicapreomycidine in chymostatin respectively). Epicapreomycidine is also a building block of the muraymycins, a family of nucleoside-lipopeptide antibiotics which inhibit an early step in peptidoglycan biosynthesis. For the investigation of structure-activity relationships, which might potentially lead to new antibiotics, a stereocontrolled synthesis of protected epicapreomycidinols and a total synthesis of muraymycin peptide units were established. Thus, valine capreomycidine urea, leucine and 3-hydroxyleucine urea tripeptides were synthesized starting from Garner's aldehyde in an ex-chiral-pool approach. Moreover, a biomimetic approach based on the elucidated biosynthesis of capreomycidine provided access to these amino acids in racemic form. Therefore, starting from 3-azidopropionaldehyde and protected glycine phosphonates protected didehydroornithines were synthesized, which were converted into the racemic amino acids following domino-guanidinylation-aza-michael ring-closure reaction and acidic deprotection. A separation of the isomeric mixture was not successful neither via HPLC nor acylase separation. Starting from the Pbf-protected epicapreomycidinol Fmoc- and Pbf-protected epicapreomycidine was synthesized as a building block for the solid-phase peptide synthesis. Incorporation of this amino acid into model peptides was not successful due to the lack of time. Furthermore, the Pbf-protected epicapreomycidinol was utilized as starting material in the total synthesis of chymostatin B. However, the final reduction step leading to protected chymostatin B did not succeed.
Keywords: Natural products - Antibiotics - Amino Acids - Biomimetic synthesis - Domino reactions - Guanidines - Peptides - Ureas
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(2S,3R)-Capreomycidin (''Capreomycidin'') und (2S,3S)-Capreomycidin (''Epicapreomycidin'') sind nicht-proteinogene cyclische Arginin-verwandte Aminosäuren und Bestandteile von Naturstoffen (z. B. Capreomycin und Tuberactinomycin im Fall von Capreomycidin). Epicapreomycidin ist u. a. ein Baustein der Protease-inhibierenden Chymostatine und der Muraymycine, einer Familie von Nucleosidlipopeptid-Antibiotika, die einen frühen Schritt in der Zellwandbiosynthese hemmen. Für die Untersuchung von Struktur-Aktivitätsbeziehungen, welche zu neuen antimikrobiell wirksamen Substanzen führen könnten, wurde ausgehend von D-Serin eine stereokontrollierte Synthese des geschützten Epicapreomycidinol sowie eine Totalsynthese der Muraymycin-Peptidseitenkette etabliert. Auf diesem Weg konnte neben dem Valin-Capreomycidin-Harnstoff die Leucin- und 3-Hydroxy-leucin-Harnstoff-Tripeptide als Bausteine für eine Totalsynthese der Muraymycine dargestellt werden. Des Weiteren wurde ein biomimetischer Ansatz zur Synthese von rac-Capreomycidin und rac-Epicapreomycidin basierend auf der aufgeklärten Biosynthese von Capreomycidin verfolgt. Dazu wurden ausgehend von einem geschützten Glycinphosphonat und 3-Azidopropionaldehyd geschützte α,β Didehydroornithine dargestellt, welche in einer Domino-Guanidinylierung-aza-Michael-Reaktion und saurer Entschützung zu den geschützten racemischen Capreomycidinen umgesetzt werden konnten. Eine Trennung der Isomerengemische mittels HPLC oder Acylasespaltung konnte nicht realisiert werden. Außerdem wurde ausgehend von dem geschützten Epicapreomycidinol Fmoc- und Pbf-geschütztes Epicapreomycidin als Baustein für die Festphasen-gestützte Peptidsynthese dargestellt, wobei der Einbau dieses Bausteins in ein Modellpeptid nicht mehr realisiert werden konnte. Das geschützte Epicapreomycidinol wurde auch für Versuche zur Totalsynthese von Chymostatin B verwendet. Allerdings gelang der finale Reduktionsschritt zum geschützten Tetrapeptidaldehyd nicht mehr.
Schlagwörter: Naturstoffe - Antibiotika - Aminosäuren - biomimetische Synthese - Domino Reaktionen - Guanidine - Peptide – Harnstoffe