Synthese und Eigenschaften der Lipid-Einheit von Muraymycin-Antibiotika

Synthesis and Properties of the Lipid Moiety of Muraymycin Antibiotics

by Oliver Ries
Doctoral thesis
Date of Examination:2012-10-11
Date of issue:2012-12-12
Advisor:Prof. Dr. Christian Ducho
Referee:Prof. Dr. Christian Ducho
Referee:Prof. Dr. Claudia Steinem
Persistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-2250

 

 

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Abstract

English

The present thesis deals with the synthesis of lipidated and non-lipidated 3-L-hydroxyleucin derivatives as well as the synthesis of different derivatives and analogues of the lipid side chain of muraymycin A1. Within the 3-L-hydroxyleucin synthesis different approaches for N- and C-terminal derivatisable building blocks for the total synthesis of the muraymycin backbone are shown. The lipidation of the amino acid is achieved through esterification and olefin metathesis. Furthermore different synthetic approaches for the synthesis of the N-alkyl-N-hydroxyguanidine functionality are presented and compared. As proof of principle for the protection group free approach the syntheses of the non-proteinogenic amino acid N5-hydroxyarginine as well as further N-alkyl-N-hydroxyguanidines are shown. The synthesis of a fluorescence-labeled muraymycin A1 lipid side chain analogue and subsequent fluorescence microscopy using giant unilamellar vesicles yield first insights into the biological role of this muraymycin substructure. As a last point first attempts in the synthesis of lipid side chain analogues with a predetermined conformation are shown.
Keywords: organic synthesis; muraymycin; amino acids; lipids; N-alkyl-N-hydroxyguanidines

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Die vorliegende Dissertation befasst sich mit der Darstellung lipidierter und nicht-lipidierter 3-L-Hydroxyleucin-Derivate, sowie der Darstellung verschiedener Derivate und Analoga der Lipidseitenkette von Muraymycin A1. Im Rahmen der 3-L-Hydroxyleucin-Synthese werden verschiedene Zugänge zu N- und C-terminal funktionalisierbaren Bausteinen für die Totalsynthese des Muraymycin-Rückgrads gezeigt. Die Lipidierung der Aminosäure wird in Modellstudien mittels Veresterung sowie Olefinmetathese durchgeführt. In der Dissertation werden des Weiteren verschiedene synthetische Zugänge zur Darstellung der N-Alkyl-N-hydroxyguanidin-Funktionalität dargestellt und verglichen. Als Nachweis der breiten Anwendbarkeit der schutzgruppenfreien Synthesestrategie wird die Darstellung der nicht-proteinogenen Aminosäure N5-Hydroxyarginin sowie weiterer N-Alkyl-N-hydroxyguanidine gezeigt. Die Synthese eines fluoreszenzmarkierten Derivats der Muraymycin A1-Lipidseitenkette liefert im Rahmen fluoreszenzmikroskopischer Untersuchungen an unilamellaren Riesenvesikeln erste Hinweise auf die biologische Rolle dieser Muraymycin-Substruktur. Abschließend werden erste Arbeiten zur Synthese von Analoga der Lipidseitenkette mit bestimmter Konformation gezeigt.
Schlagwörter: Organische Synthese; Muraymycin; Aminosäuren; Lipide; N-Alkyl-N-hydroxyguanidine
 
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